老年痴呆症的病理机制与螯合治疗研究进展.ppt

老年痴呆症的病理机制与螯合治疗研究进展 1.2 老年痴呆症(AD)的病理特征 1.3 AD的临床症状(ABC) 1.5 痴呆的原因 1.6 世界和亚洲国家痴呆患病率 二 AD分子水平发病机制 Aβ的生成和聚集是AD发病的关键。Aβ由39～42个氨基酸残基组成，分子量约为4.2kDa，其净电荷为-3，等电点为5.5。 2.2 Aβ蛋白的产生和聚集 2.3 Aβ蛋白的构象 2.4 AD的影像学表现 2.5 PET scan 扫描对照图 2.6 Aβ蛋白的毒性 2.7 β-淀粉样蛋白级联假说 2.8 金属离子与Aβ蛋白 三 AD的治疗 3.2 AD治疗常见的药物 3.3 金属螯合治疗策略 3.4 金属螯合治疗AD配体的合理化设计 3.5 具有单一螯合功能的螯合剂 3.5.2 大环多胺化合物 Cyclen Cyclam JKL169 3.5.3 羟基吡啶酮类合物 3.5.4 被Cu–Aβ激活的螯合剂前体 3.6 多功能螯合剂 3.6.1 与淀粉样蛋白结合的螯合剂 3.6.2 与碳水化合物结合的螯合剂 3.6.3 具有酶抑制活性的金属螯合剂 3.6.4 人工合成的肽酶裂解Aβ 图3–7 在抗坏血酸和O2存在的条件下，Cu-Aβ产生的H2O2使QBP转化为8-羟基喹啉，它能夺取Cu-Aβ的Cu2+，阻止氧化还原的循环和Aβ的聚集。 图 3-8 标记Aβ蛋白的聚集的螯合剂。 图3–9 能够识别Aβ聚集体的双功能螯合剂及其设计设计策略。 图 3-10 用于治疗AD的含糖螯合剂及其进入细胞的传输机制。 图 3-11 连接有两个他克林分子(红色标记)的具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的螯合剂。 * Alois Alzheimer 1910, Emil Kraepelin 在《精神病学》教材第8版中将其学生的发现命名为 “Alzheimer’s disease(AD)”。 1906, 德国 Alois Alzheimer医生首先报道了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积。 老年痴呆症，又称阿尔茨海默病，是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。 一 概述 1. 1 老年痴呆症（AD） (a) (b) (c) (d) (a)亨廷顿氏舞蹈病 (b)肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (c)帕金森氏综合症 (d)老年痴呆症 四大常见的神经退行性疾病 威胁老年人生命四大杀手 心脏病 癌症 中风 老年痴呆症 截止到现在，医学、科学界仍然未能找出AD的确切病因和研究出有特效治疗 或逆转疾病进展的药物和预防方法，因此它被列入了21世纪的疑难杂症。 患老年痴呆症的世界名人 英国前首相玛格丽特?撒 切尔 (Margaret Thatcher) 1994, 11月5日前美国总统罗纳德·里根 ( Ronald Reagan) 写信宣布: 他患了阿尔茨海默病 2009年诺贝尔物理学奖高锟 1994年，世界阿尔茨海默病协会(ADI)宣布每年的9月21日是“世界阿尔茨海默病日”即“世界老年痴呆病日 ”。 2009年，全世界现有3500多万名痴呆症患者，全球用于痴呆症的经济花费估计为3150亿美元，给社会和家庭带来承重的压力和巨大的痛苦。随着老龄化社会的到来，AD已经关系到国家的发展和社会的进步，是威胁公共健康，制约经济和社会发展的重大战略问题之一。 大量老年斑的沉积 神经纤维纠缠 神经元的变性丢失 1.4 痴呆的病程 0.4 2.8 1.9 5.5 9.5 韩国 0.7 0.5 2.4 4.8 7.8* 中国 0.2 1.4 0.7 VaD/AD 0.8 0.0 1.5 Other (%) 4.5 1.2 3.1 AD (%) 6.3 2.4 6.7 Overall (%) 1.0 世界 2.1 日本 2.0 印度 VaD (%) Country 65岁以上人群 65岁以下人群 我国65岁以上城乡居名中AD患病率超过6%，85岁以上高达30%，与西方国家相同。 我国老年人口1亿，AD患者约为600-700万。到本世纪中叶，我国老年人口大约增加到4亿，AD患者大约会接近2000万。 我国医政部门统计，我国每年AD费用大约100亿。截止到2010年9月湖北省患AD疾病的人口已经达到30万 。 图 2-1 基于核磁等实验结果推测出的存在于淀粉样纤维中的Aβ40单体结构。 2.1 β－淀粉样蛋白（ Aβ ） 图 2-