药物代谢动力学 III.pdf

HST.151 1 抗炎药：非甾体类抗炎药（NSAIDs ），COX-2 选择性抑制剂，糖皮制激素，抗 细胞因子药物 Michael Weinblatt 博士 前言 炎症的部分机制是由于环氧化酶（COX ）途径产生的前列腺素介导的。非甾体类抗炎 药（NSAIDs ）即抑制这个途径并作为复方用于抗炎、解热、镇痛。由于 NSAIDs 是非特异 性的，可以产生许多不良反应，特异性较强的药物如 COX-2 抑制剂和抗细胞因子药物受到 关注。 前列腺素：生理及病理作用 机体所有细胞均能产生前列腺素，在炎症刺激作用下，胞浆膜磷脂在磷脂酶 A2 的作用 下产生花生四烯酸（AA ），AA 再在环氧化酶的作用下代谢成内过氧化物——前列腺素 H2 （PGH2 ），后者再在不同的酶（如血小板内的血栓素合成酶、内皮细胞内的前列腺环素合成 酶）的作用下进一步产生 PGD2 、PGE2 、PGF2α、PGI2 （前列腺环素）或TXA2 （血栓素）。 前列腺素的主要生理及病理作用有： 生理作用：维持体温平衡、支气管张力、子宫肌肉张力、肠道的蠕动性、精子的活 动（某些前列腺素如 PGE1 具有抗炎作用）、肾素的分泌；具有细胞保护作用，如 胃黏膜和肾小球黏膜保护作用。 病理作用：发热（下丘脑功能异常）、哮喘（气道的高反应性和免疫高敏性）、溃疡 （胃黏膜细胞保护作用降低）、腹泻（肠道的蠕动性异常）、月经紊乱（子宫肌肉张 力）、炎症、疼痛（被认为与 PGD2 有关）、骨质破坏。 与炎症相关的前列腺素的作用包括： PGI2: 抑制血小板聚集、血管扩张、血管通透性增加（水肿） PGE2: 疼痛、痛觉过敏、发热、血管扩张、支气管收缩，并与其他前炎症介质如 组织胺、补体、LTB4 具有协同作用 TXA2: 促进血小板聚集、血管收缩、支气管收缩 环氧化酶 环氧化酶(COX)有两种形式：COX-1 和 COX-2 。他们催化的反应相同，但其产物的表 达、功能和特性有明显的不同。 COX-1 COX-2 表达 固有表达（生理刺激） 诱导表达（前炎症刺激如 LPS, TNFα, IL-2, IFNγ等） 组织定 体内普遍存在 炎症或肿瘤组织（在肾、子宫、卵巢、大脑皮层和海马 位 处少量表达） 作用 维持组织正常功能 前炎症和细胞有丝分裂，可能亦与神经组织的可塑性功 能有关 HST.151 2 通过 COX-1 可在血小板、胃肠道黏膜、血管内皮和肾组织中产生 PGE2 、PGI2 和 TXA2 。 他们的功能包括维持肾和胃肠道的血流量（细胞保护作用），调节血管血流动态平衡，维持 肾功能、肠黏膜细胞的增殖和血小板功能。 由COX-2 催化的前列腺素产物引起的前炎症作用包括疼痛、发热、白细胞增殖、炎症。 COX-2 催化反应的部位主要在炎症部位，如巨噬细胞、类风湿性关节炎的关节滑膜组织。 由COX-2 催化的前列腺素产物引起的促细胞有丝分裂包括肾的产生分化和再生。 抗炎治疗的目的即为抑制 COX-2 催化的前列腺素的产生。对 COX-1 非特异性的抑制 作用会引起胃肠道和肾脏的副作用。新近的资料显示选择性 COX-2 抑制剂作用比较单一。 但 COX-2 的作用依然不甚清楚，就此有多种观点。 （注：花生四烯酸的代谢还有另外一个脂氧酶催化的途径。5-脂氧酶不是所有组织均存 在，仅局限在中性粒细胞、嗜酸性细胞、单核细胞和一些特定的肥大细胞中。通过脂氧酶花 生四烯酸可代谢产生白三烯如LTB 、LTD ，白三烯具有很强的支气管收缩作用和趋化作用， 4 4 白三烯在哮喘、肾小球肾炎、胃肠炎症性疾病中有重要作用，参见哮喘