糖尿病治疗药物及其研究进展.ppt

2012年执业药师继续教育-药理学(1)-糖尿病治疗药物及其研究进展 2012-5-1 张庆柱 第一部分 胰腺内分泌与糖尿病 一、胰岛的构成与功能 胰岛：胰腺腺泡之间散在的细胞团，内含4种细胞。 α细胞：20％，胰高血糖素，促进糖原分解和糖异生，升高血糖； β细胞：75％，胰岛素，促进合成代谢，降低血糖； γ细胞：5％，生长抑素； PP细胞：很少，分泌胰多肽。 二、分泌的调节 血糖↓：胰高血糖素↑； 血糖↑：胰高血糖素↓，胰岛素↑。 血中氨基酸↑：胰岛素↑，血糖↓；同时胰高血糖↑ ，防止低血糖。 三、糖尿病的发生与类型 糖尿病（DM）：是胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋自质、水及电解质代谢紊乱的疾病，临床以高血糖为主要特征，久病可引起多系统损害。 病因和发病机制：遗传、环境、自身免疫等因素及其相互作用可能参与发病过程。 类型：1型DM（胰岛素依赖型，IDDM） ，2型DM（非胰岛素依赖型，NIDDM），特殊类型DM，妊娠DM （GDM） 1型糖尿病：胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效，多见于青少年，亦称幼年性糖尿病。 2型糖尿病：多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20-30％病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。糖尿病人的临床特征为糖耐量降低，血糖过高，糖尿等，表现为多食、多饮、多尿。 糖尿病及其并发症的发生率越来越高，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三位的常见病和多发病。WHO报告，全世界目前约有1.5亿糖尿病患者，预测2025年将上升到3亿。我国现有糖尿病患者约3千万，居世界第二位（印度第一，美国第三）。因此对此病发病机制、预防、治疗等的研究，是医学界的重大课题之一。 第二部分 胰岛素 胰岛素(insulin)由胰岛β细胞分泌，相对分子量为56000的小分子酸性蛋白质，由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键相连。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。现已有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982年）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外，还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。 【体内过程】 口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快，血浆结合率低于10％， t1/2约10min。起效为0.5～1h，1～5h作用达高峰，持续5～8h。静注作用出现快，但消失也快，血浆t1/2小于9min。主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。 为延长胰岛素的作用时间，可加入碱性蛋白质（如精蛋白）使胰岛素的等电点接近体液的pH值，降低溶解度，在皮下注射部位形成沉淀，使作用时间延长，成为中效、长效制剂。加入微量的锌可使制剂的稳定性增加。 【药理作用】 1．糖代谢 使葡萄糖来源减少，去路增加，降低血糖。胰岛素不足，可引起血糖增加，发生糖尿病。 ① 促进肌肉、脂肪等组织对葡萄糖的摄取； ② 促进葡萄糖的酵解和氧化； ③ 加速糖原合成，抑制糖原分解； ④ 拮抗高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。 2．脂肪代谢 降低血脂。 ① 促进脂肪合成； ② 抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体； ③ 增加脂肪酸和葡萄糖转运，利用增加。 3．蛋白质代谢 正氮平衡。 增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时又抑制蛋白质的分解。 4．钾离子转运 降低血钾。 促进K+内流入细胞，参与合成反应，故有降血钾作用。 【作用机制】 胰岛素受体由α、β二个亚单位组成，α位于细胞膜外，含胰岛素结合部位，β为跨膜蛋白，含酪氨酸激酶。胰岛素与靶细胞膜上的受体结合后，激活β亚单位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸残基磷酸化，引起细胞内活性蛋白的级联放大，产生生物效应。 [用途] 1．糖尿病：用于治疗各型糖尿病。 （1）特别对胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）是唯一有效的药物。 （2）经饮食或口服降血糖药物未能控制的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）。 （3）发生各种急性或严重并发症，如酮症酸中毒或高血糖昏迷者。 （4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。 2. 纠正细胞内缺钾和治疗高钾血症：将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液(GIK极化液)静滴，促进 K+进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将 K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症。 3. 皮下注射4U胰岛素，刺激胃酸分泌，增加食欲，促进蛋白质合成，促进康复。 4. 注射大剂量胰岛素引起低血糖休克，是50年代治疗精神分裂症的方法（除电休克外，当时尚未发明氯丙嗪）现已不用。 [不良反应] 1．低血糖反应：胰岛素过量所致。表现为