238促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物及其制剂的研究进展1.doc

促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物及其制剂的研究进展 杜丽娜，金义光( （军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京 100850） [摘要] 目的：对促黄体生成激素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRHAdvances in luteinizing hormone-releasing hormones (LHRH) and their formulations Du Li-na, Jin Yi-guang* (Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850, China) [Abstract] Objective: This article reviewed the development of LHRH analogues and their formulations. Methods: This article focused on the classification, pharmacology, applications in the treatment of prostate cancer of LHRH analogues and their formulations, including implants and microspheres. Results: LHRH analogues had extensive clinical applications and the main formulations were implants and microspheres. Microspheres had much broader advantages over implants. Conclusion：Microspheres of LHRH analogues could be applied in clinical use much more comprehensively. [Key words] luteinizing hormone-releasing hormone; agonist; antagonist; implants; microspheres 生殖，是动物和人类赖以世代繁衍的最基本的生物功能，受神经和体液等多种因素的调节，与机体各系统的功能状态密切相关，其中内分泌系统功能的完整性尤为重要。几乎所有内分泌腺分泌的激素，包括多种蛋白或多肽激素都直接或间接参与生殖功能的调节。与生殖功能直接相关的蛋白或多肽激素主要是下丘脑分泌的促黄体生成激素释放激素(GnRH或LHRH)，垂体前叶分泌的卵泡刺激素（FSH），黄体生成素（LH）。其中LHRH尤为重要。 1 LHRH类物质 .41人/10万男性，虽然低于西方国家，但随着物质生活的改善，人均寿命的延长，发病率呈明显上升趋势。治疗前列腺癌的方法包括前列腺切除术、内外照射放疗、化疗、激素治疗等。以LHRH激动剂为代表的药物治疗由于能使前列腺癌患者血中睾酮水平下降至去势水平，因而基本上取代了已在临床上应用50余年的双侧睾丸切除术和口服雌激素等治疗方法，成为目前治疗前列腺癌的主要方法[4]。 与亮丙瑞林等激动剂相比，LHRH拮抗剂作用机理不同，且具有显效快、作用强、用药早期不出现血清雄激素上冲等优点[5,6]，属新一代前列腺癌治疗药物，具有更大的应用前景。 2 LHRH类药物的制剂研究 LHRH类药物在常温下稳定性差，体内易降解，半衰期很短，如制成常规注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径单一，且必须频繁给药。单一的给药途径和频繁给药不仅给患者造成诸多不便，而且也不能满足日益增长的此类药物的临床应用需求[7-9]。因此发展LHRH类药物的缓释制剂成为药剂学研究的热点，并在多种新剂型、新技术上取得了长足进步，其制剂主要分埋植剂和微球注射剂两类。 2.1 埋植剂（implants） 可生物降解聚合物作为埋植型或注射型缓释骨架制剂是近20年来国内外学者大力研究的方向。近年Zenica公司研制成功商品名为Zoladex的可注射埋植剂，将LHRH激动剂戈舍瑞林(goserelin)与聚酯类乳酸/羟基乙酸共聚物（PLGA）在熔融状态混匀后经一多孔装置挤出，挤出物直径为1mm，切割成一定长度的条状物，单剂量3.6mg，灭菌后直接密封于一次性注射器内待用。该制剂可直接注射于皮下或肌内，基质在体内逐渐降解，彻底改变了以往埋植剂必须经手术途径取出的局面[10]。 但可降解埋植剂也有自身缺陷：①必须经手术途径植入；②制剂在局部组织有刺激与不适感；③酸性降解产物(乳酸、羟乙酸)在埋植剂内部逐渐蓄积，多肽稳定性可能会受影响，故近来研究重点转向注射微球。