CDE 0703讲课稿（北京）之五确证化学结构或组分研究资料撰写的基本要求.ppt

确证化学结构或组分研究 资料撰写的基本要求 ---申报资料 9 申报资料的格式和内容 一. 新药的化学结构式、分子式及分子量 二. 供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法 三. 确证化学结构的方法 理化常数 元素分析 紫外吸收光谱 红外吸收光谱 核磁共振氢谱 核磁共振碳谱 质谱 差热分析 X-射线衍射谱 其他 四. 综合解析 五. 参考文献 (一) 结构确证研究的一般原则和要求 1. 结构确证研究的主要对象 2. 结构确证研究的基本方法 3. 结构确证研究的主要内容 4. 结构确证研究的一般要求 1. 结构确证研究的主要对象 经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药,包括新药、进口药和已有国家标准的药品. 按来源： 化学合成、半合成、天然产物中提取、发酵等; 按组分： 单一组分、多组分混合物; 按分子量： 小分子化合物、大分子化合物; 按结构特点： 成盐化合物和非成盐化合物、手性化合物和非手性化合物、含结晶水/溶剂和不含结晶水/溶剂等; 2.结构确证研究的基本方法 ① 化学方法：理化分析、元素分析、化学关联等 ② 物理方法：波谱方法、衍射技术 a. 射频波、微波与物质的相互作用：核磁共振、电子顺磁共振等 b. 红外、可见、紫外光与物质的相互作用：红外光谱、紫外光谱、拉曼光谱等 c. X－射线与物质的相互作用：X－射线衍射等 d. 电子与物质的相互作用：质谱、电镜等 e. 其他：热分析、原子吸收、原子发射等 3.结构确证研究的主要内容 ① 骨架结构： 分子中各原子之间的连接顺序和方式; ② 构型： 分子中各原子之间的空间相对位置; ③ 结晶水/结晶溶剂： 与水、有机溶剂通过氢键等结合; ④ 晶型： 分子（或原子）在晶体中的排列方式;  骨架结构 例：氟吗西尼 骨架结构的研究: a. 单晶X－射线衍射; b. 常规方法，如元素分析（或高分辨质谱）、UV、IR、NMR（包括二维谱）、MS等组合; 应根据化合物骨架结构的特点及其复杂程度、有无对照品及参考文献，合理选用测试项目。  构 型 几何构型: 双键、环状化合物，常用顺－反（cis－trans）或Z－E表示 例：西尼地平 （±）-3-（2-甲氧基乙基）-5-[3-苯基-2（E）-丙烯基]-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲酸酯  例：拉米夫定 (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮 几何构型的研究： 理化性质差别明显 a. 理化常数，例如熔点等; b. 氢谱、碳谱; c. 红外光谱、紫外光谱等; 光学异构：由于分子的不对称性引起，常用D- L或R-S表示。 例：那格列奈 （－）－N-（反-4-异丙基环基甲酰基）-D-苯丙氨酸 例：前列腺素E1（1R，2R，3R）-3-羟基-2-[（E）-（3S）-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸 光学异构的研究： a. 比旋度测定 b. 手性柱色谱（HPLC、GC） c. 核磁共振（NMR） d. 单晶X—射线衍射（SXRD） e. 旋光光谱（ORD） f. 圆二色谱（CD） g. 其他方法 对照品法——根据对照品的构型推定 化学关联法——利用合成工艺分析 例如， 左旋西替利嗪的构型确证： 手性柱色谱定位（与对照品对比)、 比旋度数据、光学纯度分析 晶型的研究: a. 粉末X-射线衍射法 b. 红外光谱法、拉曼光谱法 c. 熔点法 d. 热分析 e. 光学显微镜法 无对照品和文献报道： 考察不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）制备样品的熔点、红外光谱、粉末