从FDA关于他汀类药物安全性声明看调脂新动态 专家讲课.ppt

自2012年2月28日起，在洛伐他汀美国说明书中添加洛伐他汀与其他药物间的相互作用、禁忌及剂量限制的信息，所涉及的他汀为洛伐他汀。 将既往洛伐他汀的说明书和2012年更新的说明书作比较。既往洛伐他汀说明书中避免与其合用的药物——伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、替利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮在新洛伐他汀说明书中被移至为忌合用的范围，而且还将泊沙康唑、波普瑞韦、普拉瑞韦添加至禁忌合用的范围。 新洛伐他汀说明书中，将环孢菌素和吉非罗齐添加至避免合用的范围。 而当与地尔硫卓或维拉帕米合用时，规定洛伐他汀剂量不得超过20mg。 本次FDA更新洛伐他汀药物说明书中关于药物间相互作用的内容是基于洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症的一项病例报道。 该病例报道中的患者为女性，63岁，具有家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，50岁时接受过冠状动脉旁路搭桥手术。其用药情况包括洛伐他汀80mg、尼克酸3g/天，马来酸噻吗洛尔、阿司匹林、每日两次伊曲康唑100mg。 在洛伐他汀联合伊曲康唑治疗后该患者的酶值(血清肌酸激酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶)全面升高，并出现横纹肌溶解症及肝毒性。而当停用洛伐他汀和伊曲康唑后，患者的血清酶指标恢复正常，症状消失。 鉴于洛伐他汀是对体细胞色素CYP450 3A4底物敏感的药物，因此强CYP3A4抑制剂，例如伊曲康唑可以显著升高洛伐他汀的浓度，从而导致肌病/横纹肌溶解症。 可以说洛伐他汀本次被加上药物相互作用的警示，从根本上来说还是因为CYP450 3A4介导的药物相互作用。 一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，显示发生的198例与他汀相关的药物相互作用中，约2/3的事件是与CYP450 3A4抑制剂合用所导致的，由此可见，使用经CYP450 3A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性。 * 通过以上数据，我们可以看到经过CYP450 3A4介导的药物相互作用越来越受到关注。 这张表格列举了经CYP450 3A4代谢的药物，其中降脂药经CYP450 3A4代谢的包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀，这些药物与表中列举出的常用抗凝药、抗心律失常药、降压药和降糖药都有可能产生经CYP450 3A4介导的药物相互作用，从而增加肌病和横纹肌溶解症的发生风险。 FDA对他汀类美国说明书的信息更新主要包含以下几大部分。 1. 撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求。 2. 更新洛伐说明书中药物间相互作用等内容。 3. 新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息。 4. 新增有关他汀认知方面的信息。 5. 未对任何他汀的肾功能安全性问题作出调整。 首先，我将为各位解读本次FDA更新中的第1部分：撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求。 从这张表格中可以看到，在所有9篇文献中，涉及阿托伐他汀的文献共8篇，而涉及瑞舒伐他汀的文献仅5篇。其中关于增加HbA1c水平的3篇文献中，都涉及阿托伐他汀，但却没有涉及到瑞舒伐他汀。 如果他汀引起的糖尿病风险无法避免，那么如何能把这种风险降到最低呢？ 近期一项纳入5项大型研究，共计32752例患者的荟萃分析结果显示，与使用中剂量他汀相比，使用大剂量他汀将会多产生149例的新发糖尿病事件 (OR=1,12；95% CI：1.04-1.22)。 即与中剂量他汀相比，大剂量他汀治疗中，每1000例患者-年将会多出现2例新发糖尿病事件 (18.9例事件/1000例患者-年 vs 16.9例事件/1000例患者-年)。这也说明了随着他汀剂量的升高，其引起新发糖尿病的发生率也将有所提高。 因此如果想要尽量减少他汀糖尿病的风险，就要避免使用超大剂量他汀。 * * * * FDA对他汀类美国说明书的信息更新主要包含以下几大部分。 1. 撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求。 2. 更新洛伐说明书中药物间相互作用等内容。 3. 新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息。 4. 新增有关他汀认知方面的信息。 5. 未对任何他汀的肾功能安全性问题作出调整。 首先，我将为各位解读本次FDA更新中的第1部分：撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求。 本次FDA新增他汀对认知功能影响的信息，是基于多篇医学文献。在表格中列出的9项研究中，8项研究涉及阿托伐他汀，而仅有1项研究涉及瑞舒伐他汀。 幻灯所示研究旨在评估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治疗后取得LDL-C50mg/dl的健康成人在心血管和不良事件方面的影响。在JUPITER研究中，主要终点为瑞舒伐他汀20mg与安慰剂相比是否可以降低主要心血管事件。 该研究共计入组17802例健康成人，其高敏C反应蛋白≥2mg/l，LDL-C130mg/dl，随机接受瑞舒伐他汀20mg或安慰剂治疗，随访死亡