化疗相关性血小板减少症治疗探究进展.doc

化疗相关性血小板减少症治疗探究进展 　　目前国内患肿瘤的人数逐年增长，每年新增各种肿瘤患者约有数百万人，而化疗是恶性血液病和恶性肿瘤综合治疗的重要手段，通常80%―90%的化疗患者会出现白细胞降低、20%―30%的患者会出现明显的血小板减少的情况[1]。随着粒/粒巨集落刺激因子的应用，白细胞及中性粒细胞下降得到了有效治疗。而血小板减少却难以有效缓解。因此，化疗诱导的血小板减少症（chemotherapy-induced thrombocytopenia， CIT）成为近年来限制肿瘤化疗的重要原因之一。现对近年来CIT的中西治疗研究进展综述如下。 1CIT的机制 健康成人在静息状态下机体每天必须消耗约（5―7）×109/L的外周血血小板，用于不断修复人体庞大的血管内皮，从而保持血管内皮的完整性，避免血液流出血管外。血小板在外周血中的寿命仅为7―10 d，是一种寿命短且消耗快的血液细胞。所消耗的血小板被骨髓不断新生的血小板替代。卡铂、吉西他滨、紫杉醇等大多数常用化疗药物及放疗在杀伤肿瘤细胞的同时，对增生、分化功能的多功能造血干细胞和原始巨核细胞也无选择性地杀伤，对巨核细胞生产血小板也产生明显的抑制作用。随着化疗药物剂量的增加，从而导致骨髓血小板生成显著减少甚至停止。研究表明，明显的CIT通常出现在化疗开始后1周，10 d左右外周血血小板计数（Plt）即可达到最低点，2―3周后才又逐渐回升[2]。祖国医学认为，脾为后天之本，又主统血，若脾虚则气血生化无源，肾为先天之本，主骨生髓藏精，血为精所化，若肾虚则髓不得满，血不能化。脾肾在气血化生方面有重要作用。化疗药物为攻伐之品，具热毒之性，可耗气伤阴、损伤脏腑功能，尤其脾、肾、肝等脏腑功能，使先后天之源枯竭而出现气血损伤、肝肾亏损、脾胃虚弱等证候。化疗后患者骨髓抑制出现血小板下降等现象时，往往伴有神疲乏力、头晕、四肢酸软、纳呆等症状，严重者可伴有皮下出血点，甚至重要脏器出血。因此本症属中医“虚劳”、“血证”范畴，辨证多属脾肾两虚、气血不足 [3-6]。 2CIT的诊断 通常Plt20×109/L，有效地减少患者血小板临床用量，但TPO起效时间较慢，需要连续注射1周才开始产生疗效。此外，第1代血小板生成素系列的安全性备受关注，TPO长期或大剂量应用可能存在潜在的促肿瘤生长等毒副作用以及产生抗-TPO（由交叉抗原引起）的风险[9]。 （1.2） 第2代血小板生成素 其最大限度地减少了自身抗原性并在分子结构和生化特性方面模拟TPO，疗效较好，同时投药方式和服用安全性显著改善[10]。虽然有AMG531、El-trombopag、Fab59、Peg-TPOmp、AKR-501、VB22B、MA01G4-G344、LGB4665等7种第2代产品面世，但当前仅有AMG531和eltrombopag 2种产品已经进入临床研究，应用于原发性血小板减少性紫癜（ ITP）治疗，升高血小板效果更加明显。AMG531的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究表明，80% ITP患者在患者自身原有基础上外周血Plt可增加至少20×109/L，疗效显著，并且未见严重副作用发生，未产生抗-TPO[10]。EltrombopagⅡ期和Ⅲ期临床研究表明，81%慢性ITP患者Plt可提高至50×109/L[10]。第2代血小板生成素有待更大范围的临床研究，尤其是在预防或减轻恶性肿瘤患者CIT的预防治疗。 （2） 应用重组人白细胞介素-11（rhIL-11） rhIL-11已被美国FDA批准上市，临床上用于预防非血液系统恶性肿瘤重度CIT，减少重度CIT的发生率，减少血小板成分输血的次数[11―13]。rhIL-11 （25―50）μgkg-1?d-1连续注射1周的患者与对照组比较：①可以显著减少重度CIT的发生率，CIT持续时间平均缩短5 d；②血小板制剂的用量下降26%；③回升血小板作用维持时间较长；④未见严重的副作用发生。 （3） 升血小板药物相关药理分析 rhTPO是我国具有自主知识产权的新药，系采用重组DNA技术经提纯而制成的全长糖基化人TPO重组蛋白，可使低谷期的血小板计数平均值升高，缩短处于低值时间，提升骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率[14]。 AMG 531是另一种TMP类血小板生长因子，由2个人IgG1κ-HC恒定区（一段Fc片断）通过二硫键结合，每个Fc片断上再通过多聚甘氨酸结合2个相同的TMP序列。该肽序列也是通过肽库筛选得到的与人TPO完全不同源的序列，且拥有一个可结合并激活人TPO受体的3级结构。其中Fc片段有效延长了该分子在循环中的半衰期。在体外AMG 531可与rhTPO竞争结合人TPO受体，使TPO依赖细胞株内JAK2和STAT5磷酸化，促进巨核细胞增殖和成熟。