Nodal信号的研究进展_cropped.doc

 Nodal 信号的研究进展 3 陈清轩1 3 3 杨立新1 ,2 郁卫东1 ,2 刘桂生1 (11 中国科学院遗传与发育生物学研究所 北京 100080) (21 中国科学院研究生院 北京 100040) 摘要 早期胚胎发育过程中 ,组织者能够诱导胚胎组织形成完整的体轴 。研究表明细胞之间的 信息交流是脊椎动物胚胎诱导作用的基础 。Nodal 作为早期胚胎诱导信号的关键成分 ,参与了中 胚层和内胚层的形成 、前 - 后体轴的位置确定和左 - 右体轴特化等一系列关键事件 ,表明 Nodal 信号在脊椎动物早期发育过程中具有重要作用 。 关键词 Nodal 信号转导 胚胎发生 1924 年 , Spemann 和 Mangold 在研究两栖类早 期胚胎发育过程中 ,发现了两栖类胚孔背唇的诱导 现象 。把两栖类的胚孔背唇在移植到受体胚胎的 腹部一侧时 ,可诱导受体形成第二体轴 ,Spemann 称 其为组织中心 。后来又发现鸟类的 Hensen’s node 和小鼠的 node 具有诱导第二体轴形成的作用 , 因 此统称它们为组织者 (Orangizer) 1 。小鼠的组织中 心 ( node) 由位于原条前末端的细胞 团 构 成 。node 的形成确立了左 - 右体轴 , 通过 node 的细胞迁移 形成轴中胚层 、脊索前板中胚层 、脊索以及通过信 号作用在胚胎中形成背 - 腹图式化 。但是 ,对 node 的形成和组织者诱导胚胎图式化的机理并不清楚 。 通过在 爪 蟾 胚 胎 腹 侧 注 射 编 码 Activin 和 V g1 的 mRNA 可以有效地诱导第二体轴的形成 ,表明异位 表达 Activin 家族成员可以模拟 组 织 者 的 作 用1 。 通过对小鼠 、爪蟾和斑马鱼的研究发现 ,小鼠 node 产生 的 Nodal 、斑 马 鱼 组 织 中 心 产 生 的 Cyclop s 和 Squint 以及爪蟾胚孔背唇产生的同源蛋白质 Xnr1 、 Xnr2 和 Xnr4 具有诱导第二体轴形成的作用 。 胚胎发育是通过一系列的相互诱导作用实现 的 。细胞外信号分子之间的相互作用 、经细胞膜上 受体介导激活磷酸激酶活性 ,磷酸化相应的底物 , 磷酸化的底物和相应的细胞内蛋白质分子形成复 合物作用于特定的转录因子引起特异基因的转录 或抑制 ,从而引发了早期胚胎发育的一系列事件 。 参与胚胎形态发生的细胞间信号分子有 :Wnt 、成纤 维细胞生长因子 ( FGF) 家族 、Hedgehog 和转化生长 因子β( TGFβ) 家族 。对参考胚胎发育的多种基因 及其功能的进一步了解 ,认为 Nodal 信号的调控方 式是胚胎早期发育过程中对几个关键图式化事件 进行精确时空调控的基础 。 1 Nodal 与胚胎中胚层 、内胚层的形成 对小鼠和斑马鱼的遗传研究表明 ,Nodal 家族 的 TGFβ信号在脊椎动物胚胎中胚层形成过程中是 必需的 。对 Nodal 基因 4131d 反向插入突变小鼠 的研究表明 ,Nodal 是小鼠胚胎中胚层形成必需的 蛋白质成份2 。Nodal 突变小鼠不能形成原条和完 整的 中 胚 层 , 仅 形 成 一 些 零 星 的 后 端 中 胚 层3 。 Cyclops 和 Squint 双突变斑马鱼不能形成头部和躯 干中胚层 ,也不能形成和小鼠原条结构相似的卵环 结构4 。用 小 鼠 的 Nodal 、斑 马 鱼 的 Cyclop s 和 Squint 以及爪蟾同源蛋白质 Xnr1 、Xnr2 和 Xnr4 在 移植实验时都能诱导中胚层的形成 ,实验结果和用 Activin 及 Vg1 的作用 相 似3 ～7 。对 已 知 的 基 因 研 究表明 在 脊 椎 动 物 胚 胎 中 胚 层 诱 导 形 成 过 程 中 Nodal 起关键作用 。 在 Nodal 突变小鼠中同时伴有内胚层的缺陷 , 在斑马鱼和爪蟾的实验中发现 ,Nodal 信号是诱导 内胚层形成的信号途径中的一个组成成分8 。通 过对 Smad DNA 结合配体 FoxH1 ( 即 FAST) 的研究 发现 , FoxH1 具 有 调 节 内 脏 内 胚 层 扩 展 的 作 用 。 FoxH1 突变胚胎和 Foxa2 蛋白质缺失胚胎具有相近 收稿日期 :2002211213 3 国家重大基础研究 (973) 资助项目 (No . 2000016107) 3 3 通讯作者 ,电子信箱 :Qingxuanchen @yahoo . com 的表型 ,认为 FoxH1 是胚胎内胚层形成的必须成 蛋白质在结构上和其它 TGFβ分子有明显的区别 , 缺少一个长的α2螺旋和一个