第2章_毒理学基本概念.ppt

* 假定：经试验已确定马拉硫磷的人体ADI=0.05mg/(kg体重·d) ；食物中马拉硫磷的人体 吸收率为80%，平均60kg体重的人每日进食1000g各类食物；食品结构：粮食450g,蔬菜350g,其他食品200g。 计算：1、仅粮食中有马拉硫磷的最高容许残留量? 2、粮食和蔬菜中均有马拉硫磷残留的最高容许残留量? * 第四节 安全限值 阈限值(threshold limit value，TLV)为美国政府工业卫生学家委员会(ACGIH)推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。 为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。 三、阈限值 * 第四节 安全限值 参考剂量(reference dose，RfD)由美国环境保护局(EPA)首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。 RfD为环境介质(空气、水、土壤、食品等)中化学物质的日平均接触剂量的估计值。 人群(包括敏感亚群)在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。 四、参考剂量 * 课程总结： 毒物、毒性和毒作用分别是怎样定义的？ 剂量、剂量-量（质）反应关系有哪些类型？ 表示毒性常用的指标有哪些？ 什么是安全限值？用哪些指标表示？ * 课堂作业：请制定该食品添加剂的人体ADI？ 试验测得某添加剂对大白鼠经口进行急性毒性试验的饲料中最大无毒剂量为100mg/kg，试验大鼠体重200g，大鼠平均摄食量为15g/d。 请制定该食品添加剂的人体ADI？ * 第四节 安全限值 利用不确定系数(安全系数)； 利用药物动力学外推。 利用数学模型。 动物试验外推到人的三种基本方法 * 安全系数和不确定系数 安全系数(safety factor，SF): 是根据所得的最大无有害作用剂量(NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。 安全系数一般采用100，据认为安全系数100是为物种间差异(10)和个体间差异(10)两个安全系数的乘积。 不确定系数(UF)： 为求得可耐受摄入量(TI)说明关键研究(pivotal study)的适宜性(可信性)，物种间外推，在人个体间变异，全部资料的适宜性(充分性)和毒性的性质的各个因子的乘积。 将临界效应(critica1 effect)的NOAEL或LOAEL除以不确定系数即求得安全限值。 * 不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF) 不确定系数100倍 物种间差异10倍 个体间差异10倍 毒效学 100.4 （2.5） 毒动学 100.6 （4.0） 毒效学 100.5 （3.2） 毒动学 100.5 （3.2） 图2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993） ?返回 * 磺胺类药物的抑菌机制 与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶 对氨基苯甲酸 ＋二氢蝶呤啶＋ 谷氨酸 二氢叶酸 合成酶 二氢叶酸 * ?返回 ?返回 1、S形曲线 是典型剂量反应曲线，多见于剂量-反应关系中。 （1）对称S形曲线 当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。 剂量-反应（效应）曲线 * ?返回 ?返回 (2)非对称S形曲线 与对称S形曲线比较，该曲线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。 * 图1 个体接触必需营养物或非必需营养物的剂量-反应关系曲线 ?返回 如某些机体生理功能需要的外源物，如多种维生素、微量元素（钴、硒、铬）等，接触或给予剂量与个体效应间的关系呈“U”形曲线。 * ?返回 * 表 我国食品毒理急性毒性分级法 我国食品毒理急性毒性分级法 急性毒性分级 大鼠经口LD50(mg/kg) 大致相当于70kg人的致死量 6级(极毒) 1 稍尝,7滴 5级(剧毒) 1~50 7滴~1茶匙 4级(中等毒) 51~500 1茶匙~35克 3级(低毒) 501~5000 35~350克 2级(实际无毒) 5001~15000 350~1050克 1级(无毒) 15000 1050克 * * 速发或迟发性作用 某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用称为速发性毒作用(immediate toxic effect)。如氰化钾和硫化氢等引起的急性中毒。 * 量反应: 例如某种有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶的活力降低，四氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活力增高，苯可使血液中