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关于抗氧化作用研究发展 于腾飞解放军总医院临床药理研究室北京100853 自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、中性粒细胞、细胞粘附分子和细胞凋亡等均可能参与缺血再灌注损伤的发病过程。现就自由基在心脏病中的作用进行综述。 一、 概述 研究发现有机体的多种疾病都与自由基对机体的氧化损伤有关.机体通过自我产生如为细胞自身产生的天然抗氧化剂辅酶Q10具有抗氧化和清除自由基的作用或者从外界摄取的方式获得SOD、胆红素、过氧化氢酶等内源性抗氧化剂和中草药、维生素、微量元素等外源性抗氧化剂来防治和治疗氧化引起的疾病。 二、 相关氧自由基 2.1 自由基是导致细胞损伤的重要因素之一大量研究资料表明体内代谢过程中产生的氧自由基通过攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸而引发脂质过氧化作用。正常情况下通过机体抗氧化防御系统的作用使得氧自由基和脂质过氧化物的产??与清除保持动态平衡而当机体的防御系统受到损伤时就会产生一系列反应导致生物膜损伤而引发细胞组织的病理改变 1 。 生理状态下心肌内存在一定量的自由基然而当组织细胞缺血、缺氧时氧自由基清除系统功能降低生成系统活性增强一旦恢复组织血液供应和氧供氧自由基便大量产生与急剧/堆积0以不同方式造成细胞急性或慢性损伤 2。 2.2 自从导致机体衰老的自由基free radical理论提出以来人们通过大量研究逐渐认识到活性氧团基reactive oxygen species ROS在有机体的老化过程中起着重要的作用。ROS有多种诸如超氧阴离子自由基过氧化氢和羟自由基等ROS能引起机体有机生物达分子如DNA、蛋白质和脂类的损伤从而导致其功能受损最终加速机体老化过程3。 心肌缺血再灌注时自由基通过心肌细胞线粒体、血管内皮细胞中黄嘌呤氧化酶及其它氧化酶、中性粒细胞的呼吸爆发儿茶酚胺氧化等途径生成增加使心肌细胞膜、亚细胞器膜的流动性及通透性改变影响细胞的完整性和功能攻击结构蛋白使肽腱断裂与蛋白酶的氨基酸、巯基等反应致其机构和功能受损直接攻击核酸使DNA、RNA交链甚至断裂造成遗传物质改变影响其转录、翻译和复制功能抑制前列环素合成酶激活血小板环化酶生成大量血栓素A2使肌浆网钙依赖性ATP酶失活肌浆网摄钙能力下降肌浆内钙离子浓度升高兴奋收缩偶联受损等quot以上变化可导致再灌注心律失常心肌顿抑细胞凋亡与坏死微血管与大血管损伤quot1。 2.3 通过对ROS的研究人们认识到超氧阴离子自由基在有机体内不断产生一方面作为部分机体正常需氧代谢另一方面是由于暴露于有毒的环境后的结果。为了防止这些活性氧团基对大分子的损伤需氧细胞建立了较强的抗氧化体系。酶抗氧化途径作为抗氧化体系的一种在清除自由基的过程中分两步进行。第一步通过超氧化物歧化酶SOD将超氧阴离子自由基转变为过氧化氢第二步通过谷胱甘肽过氧化物酶GSH-PX和过氧化氢酶catalase将过氧化氢转变成水。在正常情况下细胞在这两步转变中维持平衡状态平衡被破坏将导致细胞老化尤其是这两步的中间产物H2O2更易导致细胞老化3。 2.4 自由基引发的生物膜氧化损伤是一种新的致病因素可能是多种毒物作用的起点。例如Dox引起的组织损伤机理还不十分清楚但自由基引起的膜质过氧化被认为是其心脏作者简介 于腾飞女硕士研究生 Email yutengfei_2000 毒性的主要原因4。而线粒体呼吸链式自由基产生的主要部分故其本身易成为自由基损伤的主要靶点。损伤主要表现在膜脂过氧化线粒体因脂质过氧化而使膜的通透性增加引起膜内外物质交换造成线粒体肿胀的发生、ATP酶活性丧失及膜流动性降低等。因此通过抑制正常的自由基会使氧化磷酸化及ATP生成减少从而导致其它的毒性物质产生如B2胡萝卜素分解产物能强烈抑制肝脏线粒体呼吸链的功能持续ATP下降可能是随之而来的缺血的重要因素5quot。 2.5 氧自由基生成增加是心肌缺血-再灌注损伤的细胞学机制之一6。再灌注时心肌细胞黄嘌呤氧化酶的增多、中性粒细胞异常呼吸爆发、线粒体呼吸功能受损、儿茶酚胺自身氧化等引起氧自由基生成增多进而自由基引起脂质过氧化增强破坏膜的正常结构间接抑制膜蛋白功能损伤肌纤维蛋白线粒体脂质过氧化导致线粒体功能抑制。还原力反映了一种物质作为电子供体的能力药物还原力和捕获过氧化氢能力的大小。在一定程度上反映了其预防性抗氧化功能的强弱7。 三、相关抗氧化剂及其机制 心血管疾病CAD是常见的慢性病而防治CAD的关键是预防动脉粥样硬化ASquot现公认的与AS相关的危险因素有脂质过氧化物LPO堆积、高脂TG血症、高胆固醇TC血症、低密度脂蛋白LDL血症、高密度脂蛋白HDL血症、血小板凝集等quot最近有研究表明PGI2前列环素与TXA2血栓烷A2比例失衡亦是导致AS的因素之一quot其中LPO作用于心细胞时导致膜功能障碍在大量Ca2流入细胞的同时与