冻干粉针剂可见异物控制实践的探讨.doc

冻干粉针剂可见异物控制实践的探讨 鱼宝生1 都成益1 辛亚军2 （1.西安利君制药有限责任公司；西安 710077;2.西安秦巴药业有限公司，高陵 710201） 摘要 针对冻干粉针剂可见异物的控制问题，按照污染现象，污染贡献，原因分析和对应之策的思路，系统的展开探讨了，①管道系统，冻干机和洗瓶机零部件，焊接接头内表面的自由状态产生的问题。②不锈钢钝化的有关问题。③注射用水使用点过滤器之后的检测数据的置信度问题。④纯蒸汽使用点不设防的相关问题。⑤纯蒸汽管道系统，对工器具脉动真空灭菌柜的污染问题。⑥洗瓶机压缩空气使用点过滤器，脉冲放散过载的特殊工况。⑦隧道烘箱洁净度，网带链传动护罩上的积尘，网带轨道金属磨屑和振动的问题。⑧其他相关问题。 关键词 冻干粉针剂 可见异物 焊接接头 钝化 工艺用水 纯蒸汽 压缩空气 过滤器 隧道烘箱 1 前言 ①可见异物的控制问题，是注射剂质量控制的一个难题，难就难在注射剂可见异物产生的原因是多方面的，不仅涉及到原料药，各种辅料的纯度、包装容器的质量、预处理，还和整个工艺流程的控制以及GMP的具体实施过程相关联。 ②冻干粉针剂产品的特点，决定了其产品不可能进行可见异物指标的产品全检，这是和水针剂不同的一个显著特点。 下面根据工程实践中遇到的相关问题展开进行探讨。 2 可见异物的质量控制标准 ①各类注射剂均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤毛和块状物等明显外来的可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。其他可见异物（如2mm以下的短纤毛及点、块等）如有检出，除另有规定外，应分别符合以下规定：注射用无菌粉末5支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物，其数量应符合规定(≤4个)，如仅有1支（瓶）不符合规定，另取10支（瓶）同法复试，均应符合规定。 ②可见异物和其他可见异物判定的方法，主要是凭肉眼观察，这难免会出现一些人为的主观因素的偏差。 ③就一个企业一个产品的统计数据来看，外源性的可见异物处在可控状态，而其他可见异物主要是短纤毛和白点，检出的概率很小。金属屑和黑点的检出概率为0。 3 洁净管道规范的施工要求和现状 洁净管道这里指的是纯化水、注射用水、纯蒸汽和压缩空气的输配管系。 这些管系均选用不锈无缝钢管。 在技术夹层敷设的管道，均采用焊接，接入洁净室内的管道采用卫生快开卡箍式连接，便于拆卸和清洁。 3.1规范的焊接施工要求 规范要求管道的对接环焊缝，要采用氩弧焊单面焊双面成型工艺，用以保证管道对接环焊缝内表面的光滑平整。氩弧焊工应经过培训考试，取得相应证书后持证上岗。 纵向剖开合格氩弧焊工的管道对接环焊缝试样，进行检查，焊缝内表面圆滑，焊肉没有夹渣和分层现象。这里需要指出，焊工做试样的时候，一是完成试样的时间没有限制，二是施焊位置没有限制，即试样位置可以旋转换位。 3.2实际焊接质量 在工程现场如技术夹层上施焊，不可能重现或模拟焊接试样时的施焊条件，这导致焊接接头内表面的质量无法控制。 实际上在很多时候，氩弧焊工都没有取得相应资质就上岗作业了，你只要看一下管道和卡盘的焊接质量就可以证明这一点。卡盘的标准长度是20mm，卡盘和管道对接环焊缝的内表面有焊镏、焊渣和焊疤变形凸起等，可以用砂轮棒进行修磨补救，而管道和管道的对接环焊缝，就没有补救措施了，只能处在自由状态。 由此产生的问题和对可见异物控制的影响，以及争论将展开探讨如下。 4 纯化水和注射用水 管系是按照动态循环供水设计的，即环形管系。配管施工完成后，要进行试压检漏，一次就能通过试压检漏的工程，尚未遇到过。泄漏部位多发生在技术夹层，水平敷设管道焊缝的下部，即施焊困难的位置。 4.1 钝化 ①目的 焊接接头表面金相组织发生了变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀，焊接还会造成不锈钢表面粗糙，对清洗和灭菌不利，所以要进行钝化。 ②效果 用1%的NaOH热溶液碱洗，用8%的HNO3溶液钝化。这样处理2次后，焊接接头内表面，发黑依旧，表面粗糙依旧，预期的目的看来并没有达到。 ③规范的要求 查GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》，在工艺用水章节中第5.4.3款中第6节：“不锈钢管道焊接后宜钝化。” 显然钝化不是必要的技术措施。 ④奥氏体不锈钢的特性 304，316L等牌号的不锈钢，从金相结构来看均属于奥氏体不锈钢。 这类材料的表面在大气环境中，就能生成完整的致密的钝化保护膜。在不含卤素离子的水中，奥氏体不锈钢钝化膜是稳定的，卤素离子的破钝强度，以氯离子最强，且以3%的浓度时达到破钝的峰值，这个浓度恰好是海水的浓度，因此在海洋腐蚀领域，不能选用奥氏体不锈钢材料。 在纯化水和注射用水中，氯离子用硝酸银法定性检测已检不出，在没有氯离子的水中，奥氏体不锈钢钝化膜是稳定的。 焊接接头在纯化水和注射用水中，钝化前后的腐