泛素 蛋白酶体系统.ppt

HECT (homologous to E6-APC-terminus) domain family  去泛素化酶（DUBs） 泛素羧端水解酶 （UCHs） 水解去除和泛素C端连接的小肽。 泛素特异性加工酶 （UBPs） 参与去除和解聚蛋白质上的多聚泛素链，从而防止多聚素在蛋白酶体的聚集 。 去泛素化酶通过去除和解聚多聚泛素化链促进蛋白的降解；某些情况下，移除泛素分子又会使蛋白稳定，避免一些泛素化修饰不完全或错误修饰的蛋白进入泛素化降解途径。 以此，去泛素化酶参与调节多种生理过程，如长期记忆的形成，细胞增殖，基因的沉默。 THE UBIQUITIN SYSTEM NK 分享 泛素-蛋白酶体途径 真核生物细胞内蛋白质选择性 降解的重要途径 将蛋白共价连接上单个或多个范素分子 催化范素化的酶有：泛素活化酶（E1）， 泛素结合酶（E2），泛素蛋白质连接酶（E3） 由26S蛋白酶体识别和降解 Enzymatic reactions of the ubiquitin system 经泛素-蛋白酶体途径降解的细胞蛋白： 细胞表面受体 信号传导蛋白 转录因子 细胞周期调控的相关蛋白 故泛素-蛋白酶体系统参与细胞内多种代谢过程,包括细胞表面受体的下调、细胞内信号转导、转录以及细胞周期的调控，并与细胞凋亡、免疫应答以及细胞的一些生理功能和病理状态有着密切的联系。 2004年10月6日，瑞典皇家科学院宣布，将2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯(从左至右)，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。 Functionally relevant features of the Ub structure. The seven lysine residues are shown in red and labeled, while the L8–I44–V70 hydrophobic patch is shown in gold ball-and-stick 泛素 泛素是于1975年发现的一种在真核生物细胞内高度保守的多肽，由76个氨基酸组成，分子量约85 kD。泛素分子紧密折叠成球形，5股混合的R片层形成一个腔样结构，内部对角线位置有1个a螺旋。这个结构称为泛素折叠。 Functionally relevant features of the Ub structure. The seven lysine residues are shown in red and labeled, while the L8–I44–V70 hydrophobic patch is shown in gold ball-and-stick 泛素 疏水核心和大量的氢键，赋予泛素特殊的稳定性，能够防止在结合和靶向性降解循环中变性失活，从而保证泛素循环的运行。C末端第76位含有一个泛素化必须的甘氨酸。泛素与其它蛋白都是通过C-未端第76位甘氨酸来连接的。 拥有双甘氨酸残基的SUMO，C-末端甘氨酸通过硫酯键与E1激活酶的半胱氨酸残基相连。Ubc9是目前发现的唯一一种E2结合酶，它可以直接识别底物，从而最终将SUMO通过异肽键偶联到底物蛋白的赖氨酸残基上。 SUMO 化修饰异常与许多人类重大疾病密切相关 ，如过表达Ubc9促进乳腺癌细胞的生长及肿瘤的发生；在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠-直肠癌和脑癌细胞中SUMO连接酶E3(PIAS3)都存在不同程度的表达上调 。 多聚泛素分子的连接 Functionally relevant features of the Ub structure. The seven lysine residues are shown in red and labeled, while the L8–I44–V70 hydrophobic patch is shown in gold ball-and-stick 泛素分子间不同的连接方式 产生作用不同的信号 泛素分子中的7个赖氨酸残基： K6 K11 K27 K29 K33 K48 K63 El可以水解ATP,与泛素的羧基末端形成高能硫酯键而激活泛素 在真核生物中，这个激活反应由两步构成: ATP和泛素起始形成泛素-腺苷酸中间物并释放PPi 泛素-腺苷酸中间物与E1半胱氨酸残基发生反应形成E1-Ub硫酯键 E1 仅有单一的E1 ，对靶蛋白无特异性 大约1100个氨基酸，含有位置固定的保守的半胱氨酸残基 E1有2个亚型Ela和Elb ，是由同一个mRNA在不同的起始位点翻译而成的，存在于细胞浆和细胞核中