第二章.药物溶液的形成理论.ppt

* 增加药物溶解度: 制成可溶性盐 有机弱酸弱碱性药物制成可溶性盐? 溶解度? 引入亲水基团? 溶解度? 阴离子亲水基： -SO3Na、-CH2OSO2Na、-COONa、-OH等； 阳离子亲水基: 氨基、季铵基等； 如VK3分子中引入-SO3HNa→制成注射剂。 * 部分弱酸、弱碱性药物及其盐溶解度（20℃） 弱电解质 溶解度 盐 溶解度 青霉素G 水杨酸 乙酰水杨酸 磺胺嘧啶 苯巴比妥 阿托品 普鲁卡因 可卡因 可待因 罂粟碱 弱 酸 弱 碱 微溶 1：460 1：300 1：13000 1：1000 1：455 1：200 1：600 1：120 1：10000 青霉素G钠 水杨酸钠 乙酰水杨酸钙 磺胺嘧啶钠 苯巴比妥钠 硫酸阿托品 盐酸普鲁卡因 盐酸可卡因 盐酸可待因 盐酸罂粟碱 1：50 1：0.9 1：6 1：2 1：1 1：0.4 1：1 1：0.4 1：2.3 1：40 * 2）溶剂化作用与水合作用 溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子的结合作用，如果溶剂是水就是水合作用。 药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作用力很强； 离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低。 一般单价阳离子结合4个水分子。 * 3）多晶型的影响 多晶型polymorphism 同一化构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同?形成结晶时分子排列、晶格结构不同而形成。 晶型不同，导致晶格能不同， 药物的熔点、溶解速度、溶解度等亦不同。 * 无定型amorphous forms 无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。 伪多晶型pseudopolymorphism 药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水即为水合物。 溶解度和溶解速度：水合物＜无水物＜有机化物 * 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响 药物 溶剂 熔点 ℃ 25℃溶解度 mg/ml 氨苄青霉素 无水物 200 10.10 水（3：1） 203 7.60 苯乙哌啶酮 无水物 68 0.92 水（1：1） 83 0.26 琥珀酰磺胺嘧啶 无水物 188 0.39 戊醇（1：1） 191 0.80 水（1：1） -- 0.10 丙酮缩氟氢羟龙 无水物 220 0.06 乙酸乙酯 （0.5：1） -- 0.15 戊醇（7：1） -- 0.33 4）粒子的大小的影响 可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大; 难溶性药物粒径2000nm时对溶解度无影响。 粒径0.1~100nm时，溶解度随粒径?而? 。 例如 硫酸钙在25℃水中溶解度: 当r＞2000nm时，溶解度为15.33mmol/L； 当r=300nm时，溶解度为18.2mmol/L。 5) 温度影响 取决于溶解过程是吸热还是放热 △Hs ＞0 ，溶解度随温度↑而↑； △Hs ＜ 0，溶解度随温度↑而↓。 如:煮沸可除去水中大部分O2 O2在水中的溶解度：0oC 10.19 ml/L; 50oC 3.85 ml/L; 100oC ≈0 6) pH与同离子效应 a. pH值的影响 pHm 弱酸沉淀析出的pH; 弱碱溶解时的最高pH值。 b.同离子效应 药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，其饱和溶液中加入含相同离子化合物时?溶解度? 。 * 例如: 磺胺嘧啶的pKa=6.48， P22 ：式2-6 特性溶解度S0=3.07?10-4mol/L， 临床:磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，常稀释成4.0?10-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此输液的pH应控制在多少？ ∴输液的pH值不得低于8.59， * 7)混合溶剂的影响 混合溶剂 能与水任意比例混合而?难溶性药物溶解度的溶剂. 常与水组成混合溶剂的有： 乙醇、 丙二醇、 甘油、 聚乙二醇等。 * 潜溶 cosolvency