第四章 基于结构的药物设计.ppt

* 药物和靶点相互作用结合时，药物本身并不采取它的优势构象，而是发生了构象重组，以一种能量较高的构象模式（活性构象）与靶点结合，结合时释放能量。药物分子与受体结合时所采取的实际构象,并不一定采取它的优势构象，实际构象为药效构象。 药效构象_----往往是优势构象附近某一个能量较高的构象 * 据统计, 由于计算机辅助药物分子设计技术的广泛应用，新药研发的周期缩短了0.9年，直接研发费用降低了1.3亿美元。应用理论方法设计并最终进入临床研究的化合物已有40余个，并有若干成功上市的案例。 * 三维结构 * 1. 必须知道靶点的三维结构 * 在已知受体三维结构的基础上，进行活性位点分析 活性位点分析法——GRID网格法 优点: 配体结构可能是全新的，不受现有知识的约束,也不受人的思维束缚。 该方法既可用于先导化合物的发现，也可用于对先导化合物的结构优化。 缺点: 可能只是理论分子，仅对接有效，且可能不 易合成。 全新药物设计的优缺点 第四节 基于配体结构的药物设计——间接法 基于配体结构的药物设计流程： 主要内容 4.1 药效基团模型法 对一系列活性化合物进行3D-QSAR研究，并结合构象分析，得出该类药物的药效基团模型。可在受体三维结构未知的情况下，构造出虚拟的药效基团模型，再由此出发，进行药物设计。 药效基团单元pharmacophoric elements ——组成药效基团所共有的一组原子(团)。 药效基团单元中的原子或官能团可通过氢键、静电作用、范德华作用和疏水键等与受体中受点发生结合。 药效基团中的药效基团单元往往用点来定义，若干个点构成平面或空间的结构。 药效基团是药效基团单元的集合 结合部位认定的自动分析方法：? 利用探针分析活性位点的结构，即用探针原子或基团探测能与靶点产生较好相互作用的部位? 主要软件：Sybyl / Receptor；Disco / DiscoTech；Accelrys Catalyst “负片”映射： 基于靶点的药效基团识别 基于配体的药效基团识别 分子叠合 简化方法：最强活性化合物的优势构象 简化方法：刚性药物模板 右旋氯筒箭毒碱——N2受体拮抗剂 2. 活性类似物法 （Active Analogue Approach, AAA） 活性类似物 共同活性体积 （药效基团） [例] 活性类似物法（AAA）确定药效基团 测得甲氧氯普胺、可卡因和贝美司琼等共9个药物的5-HT3受体活性。 SYBYL计算得到最低能量构象式，重叠得到重叠图。 3. 受体映射，包络面为虚拟受体结合构象 4. 以AAA法推测药效基团单元,获得药效基团模型 5. 根据药效基团模型设计新分子 4.2 基于配体相似性的虚拟筛选 以三维药效基团模型为搜寻标准，搜寻小分子三维结构数据库，得到新配体分子。 药效基团 识别 搜寻 化合物库 4.3 2D-QSAR方法Two-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship 定量构效关系QSAR —— 揭示一组化合物的生物活性与其分子结构特征之间的相互关系，以数学模型表达和概括出量变规律，以此设计新的化合物。 线性自由能相关方法(linear free energy related method)，即Hansch分析法(Hansch Analysis) log1/C = -k1π２+ k2π+ k3σ+ k4 Es + ks C： 产生指定生物效应的克分子浓度 π：疏水性参数 σ：电子效应参数 Es：立体参数 k1、k2、k3和k4 ：权重系数 ks：常数项 4.4 3D-QSAR方法Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships 拟合出药物的理化和三维结构参数与药效的定量关系，以此关系设计新的化合物。 总结 * 1一、受体理论和药物受体相互作用 二、药物结构与生物活性的关系 三、基于结构的药物设计的策略 四、计算机辅助药物设计 * 其中诱导契合学说可较好地解释受体的概念和与配体作用的特征。 * * * * * Hydrogen Bond Donor/Acceptor(HBD/HBA) * 离子-偶极和偶极-偶极相互作用： 在药物和受体分子中，当碳原子和其他电负性较大的原子，如N、O、S、卤素等成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。药物分子的偶极受到来自生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用，这种相