中美日三国溶出度区分.doc

【一致性】国内外溶出度相似因子f2评价方法的应用 ——中日美三国指导原则相似因子f2的应用比较 ? ? 溶出度作为口服固体制剂关键质量属性，科学合理地评价口服固体制剂的体外溶出行为，对判断其体内生物利用度和生物等效性具有一定的意义。尽管仿制药与参比制剂溶出行为相似并不意味着临床疗效一致，但是体外溶出行为不一致临床疗效大部分不一致，因此体外溶出度评价作为仿制药一致性评价的一个工具还是有一定的意义。溶出曲线相似性的比较方法包括模型依赖法和非模型依赖法，其中相似因子f2为各国公认的最常见的溶出度评价方法，本文通过对中国、美国、日本三国相关指导原则相似因子f2的应用比较，为仿制药一致性评价工作提供一些借鉴。 中日美三国指导原则相似因子f2的应用比较表 ?? 指导原则 ?? 项目 ?? 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（中国） 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（草案）2013.12.31 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（美国） 仿制药生物等效性试验指导原则（日本） 溶出实验条件 溶出装置：应选用中国药典收载的方法，如篮法和桨法，必要时可采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。 ?? 溶出介质体积：一般为500、900或1000 mL ?? 试验温度：37±0.5 ℃ ?? 转速：一般情况下篮法的转速为50～100 转/分钟；桨法的转速为50～75转/分钟。 溶出装置：推荐使用篮法、桨法，必要时可对其进行适当改装； ?? 溶出介质体积：一般为500、900或1000 mL ?? 试验温度：37±0.5 ℃ ?? 转速：一般情况下篮法的转速为50～～ 溶出装置：最好采用转篮法和桨法，如有需要可考虑采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。 ?? 溶出介质体积：一般为500、900或1000 mL ?? 试验温度：37±0.5 ℃ ?? 转速：篮法的转速为50～～ 溶出介质体积：原则上900ml ?? 试验温度：37±0.5 ℃ ?? 转速： 50转或者100转； ?? ⑵口服缓（控）释制剂： ?? 溶出装置：桨板法、转篮法，甚至是崩解试验装置均可，但要详细说明选择理由。 ?? 溶出介质体积：原则上900ml ?? 试验温度：37±0.5 ℃ ?? 转速：桨板法50、100或者200转；转篮法100或者200转；崩解法30转 溶出介质的选择 —— 在确定药物主成分稳定的前提下，至少应选择 3 种 pH 值的溶出介质进行溶出曲线考察； ?? 对于溶解度受pH 值影响大的药物， 可能需在更多种 pH 值的溶出介质中进行考察，必要时 pH 值可细分至 0.5。 ?? 肠溶制剂推荐选择pH值 1.2、4.5、6.0 和 6.8 的介质 —— 有详细规定 ?? 具体见附件[1] 溶出度测试条件 应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进行测定 应在完全相同的条件下对仿制制剂和参比制剂的溶出曲线进行测定 应在严格相同的条件下进行受试批次和参照批次溶出度测试 —— 样品数量 分别取受试（变更后）和参比样品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。 平均溶出量应为12 片（粒）的均值。 测定受试产品（改变后）和参照产品（改变前）的溶出度曲线（各12个单位） 对于1个溶出度试验条件，各制剂均应采用至少12个单位样品。 取样时间点数 ①最适合于三至四个或更多取样点的溶出曲线比较； ?? ②两条曲线的取样点应相同（如15、30、45、60分钟）。 ?? ③药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。 ①取样时间点可为5和/或 10、15 和/或 20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定； ?? ②最适合采用 3～4个或更多取样点； ?? ③两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，但溶出量在85%以上的时间点仅 ?? 能选取1个。 ①当具有三至四个或更多的溶出时间点时更适合； ?? ②两个曲线的溶出时间点应相同（如15、30、45、60分钟）。 ?? ③两个药品均溶出85%时，仅需考虑一次测量 ①参比制剂在15～30分钟内平均溶出率达85%以上时比较15、30和45分钟三个时间点； ?? ②参比制剂在30分钟后、但在规定的时间内平均溶出率达85%以上时（缓控释制剂80％以上）以参比制剂平均溶出率达85%（缓控释制剂为80％）的时间点为Ta ，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点的两者平均溶出率； ?? ③参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到85%时（缓控释制剂达不到80%）以参比制剂在规定结束时间点平均溶出率的 85% 的时间点作为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4??和Ta四个时间点。 溶出曲线试验截止时间点的选择 —— ①连续两点溶出