11114308胡绮丽[文献综述]2016-05-12.doc

文献综述 2016届 苯甲酸利扎曲坦 的合成工艺研究 学生姓名 胡绮丽 学 号 院 系 化学化工学院 专 业 药 学 指导教师 邓莉平 填写日期 2016-2-10 苯甲酸利扎曲坦 的合成工艺研究 摘 要 随着生活节奏的加快，生活压力的增加，生活节奏的紊乱，偏头痛已经形成了一种常见的脑神经血管疾病，正在世界范围内发威，人群中的患病率高达10%。本文综述了关于偏头痛药物利扎曲坦的合成工艺及其实验的优化。通过对利扎曲坦的合成实验进一步改进，达到产率的优化。 关键词 偏头痛治疗药物；利扎曲坦；合成；优化 利扎曲坦概况 随着生活节奏的加快，生活压力的增加，生活节奏的紊乱，偏头痛已经形成了一种常见的脑神经血管疾病，正在世界范围内发威，人群中的患病率高达10%。它可以发生在任何年龄，但一般由儿童时期或青春期就开始发病，到了中年期达到发病高峰，其中男女患者比例约为1∶2～3，女性中患病者更为多见，常有遗传背景[1]，约60%的偏头痛病人有家族史，其亲属出现偏头痛的风险是一般人群的3～6倍。临床上的症状有偏侧中重度头痛为主，一般持续4～72小时，同时常伴有恶心、呕吐、神经功能障碍等症状，对光、声刺激敏感，日常活动也会加重头痛，而安静环境、休息则可缓解头痛。该病发作时频繁而严重的头痛导致患者无法正常工作、学习，导致了失眠，使生活质量降低。除此以外，偏头痛还可能伴随多种疾病，造成心脑血管的多种病变，造成认知功能的下降等。无疑，偏头痛的高患病率及发病率、以及其严重的并发连锁反应使患者在承受巨大生理煎熬的同时还必须经受经济的损失，更会造成对整个社会的经济损耗，据相关数据显示，几年前，美国因偏头痛所造成的生产力损耗就已高达每年130亿美元。可以毫不夸张地说，偏头痛绝不仅仅是头痛， 而是一种影响很大且必须被重视的社会性疾病。WHO已将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病。一般止痛药对偏头痛的治疗效果并不能让人不满意。寻求偏头痛的治疗手段是何等重要。 利扎曲坦(Rizatriptan Benzoate，商品名称：欧立停)，化学名为N，N-二甲基-5-（1H-1，2，4-三唑-1-甲基）-1H-吲哚-3-乙胺·单苯甲酸[1]。是近年来发展的第二代曲普坦类偏头痛治疗药物，也是第四个上市的曲普坦类药物，用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。是一种双重5一HT 和多巴胺D阻滞剂[2]，且无拮抗α2肾上腺素受体的作用。与其他曲普坦类药物相比，其具有起效快的突出优点，被认为是目前偏头痛治疗最有效的药物。由美国默克公司开发，1998年6月在美国上市，2000年向我国提出进出口申请，目前已在欧洲和北美广泛应用，开发前景十分广阔[2]。临床试验表明：其比同类型药物舒马曲坦在减轻呕吐、恐声、以及怕光等方面明显更优，但在给药后2h，在逃避医疗、头痛复发率以及复发时间等方面，两者并没有明显区别[3-5]。 合成方法总结 本文对利扎曲坦的合成路线进行了总结。 2.1利扎曲坦的Merck合成[6、7] 图 利扎曲坦1是舒马曲坦的类似物。舒马曲坦中的N-甲基磺 酰胺基团由l ，2，4-三唑代替，如图1。合成始于l，2, 4-三唑与4-硝基苄溴反应，然后硝基氢化得到2，化合物2转化到重氮盐，然后用Sn Cl2 还原得到肼3，经在乙醇和 HCI中Fischer吲哚合成的 Grandlberg转换进一步得到吲哚4。再经甲醛还原烷基化得到l。l也可由回流的4％硫酸处理3直接得到。 2.2从4-氨基-1，2，4-三唑开始的利扎曲坦合成[7] 图 图2给出了来自Merck公司的相似的但有更好产率的利扎曲坦合成路线。其中4- 氨基1，2，4-三唑用4-硝基苄溴在异丙醇中回流，分离得到氨基三唑5，氨基三唑5用NaNO2去氨基，在 Pd / C的催化作用下硝基用甲酸铵还原得到2，其产率与图1所示的路线相比有所提高。以 “一锅煮”合成法完成2的重氮化重氮盐用Na2SO3的还原得到的肼由4- ( N，N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇经Fischer吲哚化，得到利扎曲坦1，产率为45％。 2.3经 Pd催化的碘化苯胺与炔烃偶联合成利扎曲坦[8-11] 图 Merck工艺小组利用Pd催化的吲哚化反应开发出了利扎曲坦的合成路线，如图所示。从碘代胺6开始的，6由2与一氯化碘在CaCO3存在下反应制得6与双NMe2-三乙硅基保护的丁醇在NaCO3存在下Pd催化偶联得到吲哚7a和7b的混合物。该混合物在甲醇中去硅烷化得到p -吲哚乙醇8，按6计算产率为75％。醇8转化到甲磺酰酯，然后直接用40％的二甲胺处理处理得到1，它通过形