国内药物毒代动力学——王海学.ppt

* 5。任何毒性研究中的动物暴露，在理论上应等同于或刚刚超过病人拟用的（或已知的）最高剂量，但这种理想状态并非总是可以达到。低剂量通常依毒理学的考虑而定，但应测定全身暴露量。 当毒代动力学数据表明化合物的吸收限制了母体化合物和／或代谢物暴露时6，且无其它剂量限制因素存在时，该化合物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量7。 当选择的剂量引起非线性动力学时3，应特别注意其与毒性研究中毒理学发现的关联性。但是，非线性动力学并非必然导致毒性研究中的剂量限制或毒理学发现的无效。此种情况下，毒代动力学研究将非常有助于评价剂量与暴露间的相关性。 * 代谢物的测定 毒代动力学的主要目的是了解受试物在产生毒性表现下动物达到的全身暴露情况。然而在下列情况下，毒代动力学试验更需关注血浆或其它体液中代谢物浓度的测定。受试化合物作为“前体化合物”且其释放的代谢物为主要的活性成份。 以3、6、12 mg/m2?d，相当于人用量2、4、8倍剂量经口给Beagle犬6个月。对动物的胃肠道系统有强刺激作用，各给药组进食量下降，出现稀软便，严重的血样便和动物死亡。病理学检查，给药组动物均出现胃肠道粘膜炎性细胞浸润。其它各项检测指标均未见明显的异常，没有发现骨髓毒性反应,无毒作用剂量小于3mg/m2?d。 通过药代动力学结果提示药物的生物利用度很差应同时进行毒代动力学试验。 化合物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且产物可导致明显的组织／器官反应。 受试物在体内被广泛代谢，毒性研究仅可以通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估9。 * * 将药代动力学结合于毒性试验意味着应早期建立分析物和基质的分析方法，且要根据代谢和种属差异而定。毒代动力学研究使用的分析方法对于被测物应是特异的，而且应有足够的精确度和精密度，检测限应满足毒代动力学研究时预期的浓度范围。分析物和基质（生物体液或组织）分析方法的选择应排除样本中内源性物质可能引起的干扰。通常选择血浆、血清或全血（来自各个种属）作为毒代动力学研究的基质。 如果化合物是消旋体或其它对映异构体的混合物，对所选的分析物（消旋体或对映异构体）应进行附加说明。 非临床研究中检测的分析物和基质，理论上应与临床研究一致。如果在非临床和临床研究中应用了不同的分析方法，应进行合理的认证。 数据的统计评价 暴露评价的数据需有代表性。由于动力学参数多存在个体内和个体间的差异，且毒代动力学资料多来源于小样本的动物，因此通常不需要高精度的统计学处理。应注意求算平均值或中位数并评估变异情况，某些情况下，个体动物的数据或许比经整理、统计分析过的成组资料更为重要。 如果进行了数据转换（如对数转换），应提供理由。 完整的毒代动力学资料应包括对毒代动力学结果的自身评价和对毒性反应的解释，并报告分析方法。另外，应说明测定所选基质和分析物的理由（见3.8和3.10）。本报告在申报资料中的位置取决于动力学资料是针对某一毒性研究，还是支持所有的毒性试验。 * 可能原因有：1）无相关指导原则支持；2）非临床研究中对毒代动力学研究不重视；3）评价部门尚未完全明确毒代动力学研究的作用；4）简单担心增加新药研究费用；5）简单强调不是所有新药安全性试验中需进行毒代动力学研究。 试验目的 如何设计：可涉及具体试验设计的各种考虑因素，如试验开始时间、单独研究或伴随研究、动物选择、研究周期等问题 TK结果与毒理学、药效学、PK研究的综合评价 对进入临床试验的预测性，如I期剂量选择、种属差异预测等 * 国家药品审评中心 国内药物毒代动力学研究要求 药品审评中心 王海学 2012年4月9日 技术管理层对TK的技术研究要求 国内TK指导原则的基本框架和讨论要点 TK研究的主要存在问题 结语 内 容 一、技术管理层对TK的技术研究要求 中国：药品注册管理办法附件二 CDE网站关于TK研究的技术讨论 国际上：ICH的TK指导原则 对新药非临床安全性研究评价的一些考虑 （毒代动力学）创新药毒代动力学研究的评价与思考ICH制定毒代动力学研究指导原则的科学背景ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价 CDE网站关于TK研究的技术讨论 二、国内TK指导原则的基本框架和讨论要点 国内TK技术指导原则起草计划 2012年4月, 指导原则起草讨论会 2012年7月，形成第一稿 2012年8-10月，交流讨论，形成第二稿 2012年10月底上网征求意见 2012年12月完成 终稿 起草讨论会 会议时间和地点： 2012年4月8日，广州 参加人员：药审中心药理毒理学部；邀请专家 ?会议目的：讨论国内