帕瑞昔布的临床药学.ppt

帕瑞昔布的临床药学 （二）昔布类的化学特征 一、现有昔布类都由三环磺酰组成，A、B环为苯基，C环为杂环，三个芳环大体成平面三角形排布。 二、A环的对位连接磺酰基团，按磺酰基的不同可分为两小类： 1、氨磺酰类（磺胺类）包括塞来昔布、伐地昔布和帕瑞昔布等。 2、甲磺酰类（砜类）包括罗非昔布、依托昔布等。 3、C杂环为五元或六元杂环、A、B环在C环上以临位相联，呈顺式构型。 先水溶再脂溶分步转运和转化 1、增加丙酰基侧链才能制成钠盐，从而提高了水溶性，才能制成注射剂。 2、丙酰伐地昔布在体内水解，脱丙酰生成活性药物伐地昔布。所以帕瑞昔布是前药。 3、甲磺酰类的侧链上无氨基，不能酰化，所以不能制成钠盐，不能改变其脂溶性，因此不能制成水溶性注射剂。 ４、肾功能损伤：不同程度肾功能损伤的患者静注帕瑞昔布20mg后，帕瑞昔布均从血浆中快速消除。由于肾脏消除不是伐地昔布主要的消除途径，即使在严重肾功能损伤或依赖透析的患者中也未发现伐地昔布清除率的改变。 ５、肝功能损伤：中度肝功能损伤并不引起帕瑞昔布-伐地昔布转换速率或转换程度的降低。目前尚未对严重肝功能损伤的患者用药状况进行研究，因此不推荐这类患者使用帕瑞昔布。 1、伐地昔布: 选择性COX-2抑制剂, 具有极强脂溶性，高度分布于脑脊液中 1）血浆/脑脊液分布比例为：30:1。 2）15min到达脑脊液，50min达峰浓度，维持6－14ng／ml数小时。 3）酮咯酸为1000:1。 3、注射用NSAIDs类药物：极性平衡的矛盾 在术后镇痛中，NSAIDs类药物的血脑屏障穿透能力决定了抑制中枢敏化的能力。 脂溶性更好的药物，血脑屏障穿透能力越强。 术后疼痛：外周及中枢敏化是疼痛基础 FitzGerald假说:血栓形成与抗血栓平衡是否正确？ COX-2的抑制可以防止粥样硬化斑块破裂 正常血管内皮细胞不表达COX-2 动脉粥样硬化脂质细胞表达COX-2 COX-2可产生PGI2 ，但主要是PGE2 (使斑块失去稳定性) 非心血管手术应用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天) 不增加心血管不良事件发生率 二、选择性COX-2抑制剂既可更有效地发挥抗炎镇痛作用，又可避免或减轻消化道的不良反应。同时在围手术期应用不增加出血。 FDA和欧盟均已证实：心血管安全性是NSAIDs类药物的类效应，选择性COX-2抑制剂并不会额外增加心血管风险。 （六）适 应 症 用于手术后疼痛的短期治疗 （七）药品规格及性状 规 格： 20mg；40mg （以帕瑞昔布计） 辅 料： 磷酸氢二钠七水合物， 磷酸和/或氢氧化钠（调节pH值） 性 状： 白色或类白色冻干块状物 （八）特耐的推荐用法 （九）溶液的配制及静脉通路的选择 （十）禁忌症 １、有严重药物过敏反应史，尤其是皮肤反应，如皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、中毒性表皮坏死松懈症，多形性红斑等，或已知对磺胺类药物超敏者。 ２、支气管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管神经性水肿、荨麻疹以及服用阿司匹林或非甾体抗炎药包括COX-2抑制剂）后出现其它过敏反应的患者。 ３、妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者。 ４、严重肝功能损伤。 ５、充血性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ）. ６、冠状动脉搭桥术后用于治疗术后疼痛。 ７、已确定的缺血性心脏疾病，外周动脉血管和/或脑血管疾病。 （十一）注意事项 1. 由于应用帕瑞昔布超过三天的临床经验有限，建议临床连续使用不超过三天。 2. 除冠状动脉搭桥术外，帕瑞昔布未在心血管血管再造术中进行研究。除冠状动脉搭桥术以外，帕瑞昔布还在ASA（美国麻醉协会）分级Ⅰ-Ⅲ级的其它手术类型患者中进行研究。 　　（十二）儿童用药，老年用药 １.没有在儿童或青少年中的使用经验，故不推荐使用。 ２.老年患者（≥65岁）应用帕瑞昔布一般不需进行剂量调整。对于体重低于50kg的老年患者，初始剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量应减至40mg。 （十三）药物相互作用 3、非甾体抗炎药可以减弱利尿药以及抗高血压药的作用。同非甾体抗炎药一样，当帕瑞昔布钠与ACE抑制剂或利尿药合用时，将增加发生急性肾功能不全的风险。 4、非甾体抗炎药与环孢霉素或他克莫司合用可以增强环孢霉素或他克莫司的肾毒性。若帕瑞昔布钠与此类药物合用时，应监测肾功能。 5、帕瑞昔布可以和阿片类止痛药合用。当帕瑞昔布与吗啡合用时，后者只需较小剂量（常规剂量的28～36﹪）就能达到相同的临床止痛效果。 　　其它药物对帕瑞昔布（或其活性代谢物伐地昔布）药代动力学的作用 6、帕瑞昔布可快速水解为活性代谢物伐地昔布。临床研究证实，伐地昔布的代谢主要由细胞色素P450（CYP）3A4及2C9同工酶介导完成