chapter 03.4.1 组胺H1受体拮抗剂.ppt

第四节 组胺H1受体拮抗剂Histamine H1 receptor antagonists 组胺(Histamine) 结构 组胺(Histamine) 组胺的分布 组胺是以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。 组胺的释放 当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时, 肥大细胞的细胞膜改变，组胺释放进入细胞间液, 与组胺受体作用产生效应。 组胺(Histamine) 组胺的作用 重要的化学递质 参与一系列复杂的生理过程 引起毛细血管舒张、导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感 支气管平滑肌收缩 与消化性溃疡的形成密切相关 抗组胺药 按作用的环节不同 组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 组胺受体拮抗剂 组胺受体 组胺H1-受体---肠道、子宫、支气管平滑肌 兴奋受体引起毛细血管舒张、血管壁渗透性增加、产生水肿和痒感；引起平滑肌收缩，导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。 组胺H1-受体拮抗剂----抗过敏 组胺H2-受体---胃粘膜腺体、心肌 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 组胺H2-受体拮抗剂---抗溃疡 组胺H3-受体---中枢及外周神经末梢 第一代抗组胺药物 (1980年以前上市) 脂溶性高，易通过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。 H1受体选择性不高，不同程度出现抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱等作用。 第二代抗组胺药物(1980年以后上市) 非镇静性H1受体拮抗剂 丙胺类 丙胺类H1受体拮抗剂抗组胺作用较强而中枢作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 代表药物：马来酸氯苯那敏 马来酸氯苯那敏(Chlorphenamine Maleate) 扑尔敏 N, N-二甲基-?-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 马来酸氯苯那敏结构特点 手性—光学活性 S构型活性较R构型活性强 S-构型(右旋)的活性比消旋体约强二倍，R-构型(左旋)为消旋体的1/90 药用消旋体 马来酸氯苯那敏的合成 马来酸氯苯那敏的代谢 吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。 代谢途径 N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化物 马来酸氯苯那敏的作用 强抗组胺药，用量少、副作用小，适用于少儿。 鼻炎、皮肤粘膜的过敏 荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病 副作用 嗜睡、口渴、多尿 丙胺类不饱和类似物 活性 E型（反式）Z型（顺式） 阿伐斯汀选择阻断H1受体，丙烯酸具有亲水性，难以进入中枢神经系统，故无镇静作用 三环类的发现 异丙嗪 吩噻嗪环 抗组胺作用 中枢抑制作用 三环类组胺H1受体拮抗剂 三环类组胺H1受体拮抗剂是在吩噻嗪类结构基础上衍生出来的，通过对吩噻嗪环和侧链进行改造，产生多种结构的三环类药物。 氯雷他定(Loratadine) 商品名 开瑞坦 化学名 4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯 结构特点 三环类 氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构 药代动力学性质 口服吸收迅速，起效快； 肝脏代谢； 主要代谢产物—地氯雷他定 仍具有H1受体拮抗活性 于2001年上市 氯雷他定(Loratadine) 强效选择性H1受体拮抗剂 起效快，作用时间长。 无中枢神经抑制作用。 氨基甲酸酯---中枢抑制作用降低 用于过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性皮肤病。 盐酸赛庚啶 三环类抗组胺药 较强的H1受体拮抗作用 适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒等过敏性疾病 其他三环类H1受体拮抗剂 哌啶类H1受体拮抗剂 哌啶类组胺H1受体拮抗剂对外周H1受体具有高选择性，中枢抑制作用低，也无明显的抗胆碱作用，是目前非镇静性抗组胺药的主要类型，属于第二代H1受体拮抗剂。 咪唑斯汀(Mizolastine) 结构特点 一个芳环、三个含氮杂环，以碳-氮键的方式连接，两个胍基掺入在杂环中，氮原子都处于叔胺、酰胺及芳香性环中。 咪唑斯汀(Mizolastine) 化学名 2-((1-(1-((4-氟苯基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶基-4-基)甲基氨基)嘧啶-4(3H)酮 咪唑斯汀(Mizolastine) 第二代组胺H1受体拮抗剂 对H1受体高度特异性和选择性 具有起效快、强效和长效 咪唑斯汀的作用特点 具有双重作用的抗阻胺药 H1受体拮抗剂 有效抑制其它炎性介质的释放。 不具中枢镇静作用，也无明显的心脏副作用。 其代谢物无抗组胺活性和其他活性，不经P450代谢。 FDA撤销的非镇静性抗组胺药 哌嗪类H1受体拮抗剂 结构特点 一氮原子上带二苯甲基，有时其中一个苯环对位有氯取代，另一氮原子上取代基的变换较多。 代表药物—西替利嗪 西替利嗪(Cetir