两亲性六臂星型端氨基PEG_PLGA的合成_表征及胶束化行为.docx

doi:10．7503/cjc亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA的合成、表征及胶束化行为陈永霞1，阳紫莹1，王亮3，张政朴2，孔德领1，菁1，孙洪范1，宋存先1杨(1.中国医学科学院，北京协和医学院，生物医学工程研究所，天津市生物医用材料重点实验室，天津300192;2.南开大学高分子研究所，天津300071;3.天津理工大学化学化工学院，天津300384)摘要采用本体开环聚合法，以乙交酯(GA)和DL-丙交酯(DLA)为原料，肌醇为引发剂，合成了一系列不同分子量的六臂星型聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)(6-s-PLGA50，6-s-PLGA100，6-s-PLGA200，其中50，100，200为原料与引发剂的摩尔比)，采用羧基化反应对其端基进行羧化处理．以聚乙二醇4000(PEG4000)为原料用对甲苯磺酰化法得到sTO-PEG-OTs，再进行氨解得到双端氨基PEG(H2N-PEG-NH2)．末端羧基6-s-PLGAx通过N-环己基碳二亚胺(DCC)缩合反应与双端氨基PEG连接得到两亲性星型六臂结构的聚合物(6-s-PLGAx-1PEG-NH2)．分别用核磁共振氢谱法(HNMR)、凝胶排阻色谱法(GPC)及差示热量热分析法(DSC)等手段对6-s-PLGAx和6-s-PLGAx-PEG-NH2进行了表征．以6-s-PLGA100-PEG-NH2聚合物为例，自组装得到空白的纳米粒子，并用透射电子显微镜法(TEM)和动态光散射法(DLS)考察了粒子的表面形态以及粒径分布特征，用1HNMR分析了胶束的“核-壳”结构．用噻唑蓝四氮唑溴化物(MTT)比色法探讨了该两亲性材料的体外细胞毒性．研究结果表明，合成了不同分子量的两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA，该两亲性聚合物可自组装形成纳米胶束，粒径范围在40～60nm，与PLGA相比体外细胞毒性无显著性差异．关键词六臂新型聚乳酸聚乙醇酸;纳米胶束;两亲性聚合物中图分类号O632文献标志码A近年来，可生物降解的高分子聚合物已广泛用作药物载体．聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)毒性低，具有良好的生物相容性和生物降解性，已成为常用的药物载体之一．然而PLGA的直链结构使其在用作药物载体时很难引入大量的功能性基团，限制了材料的广泛应用．多臂星型聚合物的出现为解决这一问题指明了新的方向［1，2］．该类聚合物结构规整、分子的体积可精确控制、分子量分布可达单分散性且具有更多的可修饰位点．较小的流体力学体积使星型聚合物比相同分子量的直链聚合物降解速率快，有利于其用作药物的负载和输送［3～5］．脂溶性可生物降解聚合物用作药物载体时，在体内易被网状内皮系统识别吞噬，从而阻止药物到达靶向部位，降低了药物的生物利用度．亲水性PEG链段的引入可以显著地提高药物的生物利用度，PEG具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液，分子量4000以下的PEG能被机体迅速排除体外而不产生任何毒副作用，其安全性已经得到了美国食品和药物管理局(FDA)的认证［6］．将PEG进行双末端改性可以引入官能性基团氨基，使用化学方法将脂溶性材料与双端氨基PEG反应可以得到两亲性聚合物．PEG的引入不仅能够改善脂溶性材料的亲水性，还能赋予材料新的特性和功能:减少生物体内蛋白质在材料表面的吸附和细胞的黏附，有效调控载体的亲疏水性和药物释放速率，避免被网状内皮系统识别吞噬，从而延长药物在血液中的循环时间．同时，由于引入了官能性基团氨基，可以使收稿日期:2012-07-30.基金项目:国家自然科学基金(批准号81271706和科研院所技术开发研究专项资金(批准号:2012EG150136)资助．联系人简介:杨菁，女，副研究员，主要从事生物医用材料与药物控释研究．E-mail:yangjing37@hotmail．com孙洪范，男，研究员，主要从事生物材料药理学研究．E-mail:sunhf@bme．org．cnNo．4陈永霞等:两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA的合成、表征及胶束化行为1015材料更有效地结合靶向配体或靶分子来增强药物的的靶向治疗作用［7～11］．本文设计合成了六臂星型PLGA，通过N-环己基碳二亚胺(DCC)缩合法引入H2N-PEG-NH2得到新型两亲性聚合物6-s-PLGAx-PEG-NH2，考察了材料的自组装性能，研究了聚合物纳米胶束对兔主动脉平滑肌细胞(SMC)的体外细胞毒性作用．1实验部分1．1试剂与仪器乙交酯，m．83.5～85.5℃，北京元生融科技有限公司;DL-丙交酯，m．p．126.5～127.5℃，p．北京元生融科技有限公司;肌醇，天津市光复精细化工研究所;聚乙二醇4000(PEG4000)，天津市光复精细化工研究所;丁二酸酐，分析纯，天津市光复精细化工研究所