代谢性骨病-14~26.doc

第十四节 成骨不全 成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI，是以骨脆弱、骨畸形、蓝色巩膜、牙齿发育不良、身材矮小等为临床特征的常染色体显性或隐性遗传性结缔组织病。有家族遗传倾向，可母婴同患[1]，也可发生于孪生儿[2]。新发现的散发病例则因Ⅰ型胶原基因突变所致。新生儿中的患病率（国外）为21.8/10万，居民中的患病率为10.6/10万。贝鲁特的黎巴嫩大学医学院儿科从1991年2月至1993年7月，对全部（3865例）新生儿进行了查体，发现64例先天性畸形患儿（发病率16.5/10万），其中成骨不全仅1例。国内也有成骨不全的散发病例及家系的报道[3~7]。根据David Sillence的意见及临床X线和遗传学特点，一般分为四型。X线的表现主要有OP、多发性骨折和多骨畸形。 【病因与分型】 一、病因 I型胶原基因突变是临床各型OI的主要病因。OI是一组以骨1型胶原结构和功能异常所致的代谢性骨病，约90%的OI是由于I型胶原α1链（COL1A1）和α2链（COL1A2）基因突变所致。目前已发现150多种基因突变类型，但基因突变的类型和方式与临床表现和病情无明确关系。同样的基因突变可引起不同的临床类型，而同一临床类型又可由多种基因突变类型所致[8]。在COL1A1和COL1A2基因的遗传多态性和近300种胶原蛋白基因突变中，绝大多数在临床上无表现或仅表现为其他类型的代谢性骨病，或形成骨骼骨量或骨强度的个体差异和种族差异。Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型OI病人的突变位于I型胶原α1（I）或α2（I）链的一级序列中，绝大多数（85%）为点突变，导致肽链上的甘氨酸残基中的一个侧链带电荷，有极性或因侧链异常而形成异常空间构象；另一类突变（约12%）是单个外显子的拼接异常；其余少数突变是较大的缺失、插入或内含子变异。I型（轻型）OI病人能合成结构正常的胶原，但合成量下降（正常量的一半左右）；临床还发现5%~7%的正常夫妇可有1个以上的孩子受基因突变的严重影响，此种现象并不能用OI隐性遗传解释，可能是父母基因镶嵌（mosaicism）的结果，在部分生殖细胞和身体其他部位可不同程度地携带OI突变基因，检查父母白细胞DNA有可能鉴定出是否为镶嵌基因携带者。OI的镶嵌现象较常见，在遗传咨询时应予警惕。国内张淑英等报道一个先天性成骨不全的家系符合常染色体显性遗传。 二、临床分型 OI的特点是骨脆性增加和骨量减少，通常分为四型：I型病情较轻；II型较重；III型为出生后存活病例中最严重者；而Ⅳ型的病情介于I、II型之间。Rauch等用四环素标记作髂骨活检，对OI（I型32例，III型11例，Ⅳ型27例）进行静态和动态的骨组织计量学检查。所有类型的骨宽度、骨皮质宽度和小梁骨容量均明显下降，骨小梁数目下降41%～57%，骨小梁宽度下降14%（I型）；在生长发育期，骨的生长接近于零（Ⅲ、Ⅳ型无骨的生长发育），而骨重建的表面积参数均增加，说明参与骨重建的重建单位增多，骨基质矿化正常。因此，儿童期的OI患者的骨构塑（bone modeling）、软骨内骨化的骨小梁生成和骨重建的骨小梁增厚过程都有缺陷[9]。Glorieux等发现有的IV型病例表现为骨痂增生，但无I型胶原基因突变，认为应属于V型成骨不全[10]。此外，另有一些IV型病例特别易于发生骨折，巩膜为白色或淡蓝色，牙齿正常，血ALP升高，骨组织以矿化障碍为主，类骨质增生，I型胶原基因正常，故又主张将这些病人归为VI型成骨不全。 根据临床特点和组织形态学检查，I型还可分为IA和IB两种亚型。IA型成年患者的骨转换率可正常或降低。II型亦可再分为IIA和IIB两类。COL1A2蛋白的G277T突变导致严重型或致命型OI（III型）。 临床分型及各型特点见表5-2-1。 表5-2-1 成骨不全的临床分型 特 点 遗传类型 I（轻型） 蓝色巩膜，失听，皮下出血，青春期前轻度骨脆 弱，身材轻度矮小 常染色体显性遗传 Ⅱ(围产期致死型) 死产或出生后1岁内死亡，肺心病为常见的死亡原 因，结缔组织极脆弱，宫内骨折，颅骨大而软， 肢小畸形，管形长骨、串珠状肋骨 常染色体显性遗传 Ⅲ(进行性畸变型) 骨严重脆弱，常有宫内骨折；重度OP；长 骨呈“爆米花”状，干骺端呈杯状；相对性巨 头伴三角脸，面中部扁平，浅眼窝；可有扁后 脑；脊柱侧弯，胸部畸形；身材极矮小，成人 如儿童大小。 常染色体显性遗传，极个别为常染色体隐性遗传。 Ⅳ（中等严重型） 行走前常有骨折，长骨弯曲，中等骨脆弱，可有 扁后脑 常染色体显性遗传 【临床表现】 一、症状和体征 患儿出生时90%以上有蓝色巩膜，虽身材无明显矮小，但多次骨折可致使肢体较短而呈不同程度的矮小畸形，可有牙齿异常，关节松