内分泌学-糖尿病-2.doc

第七节 成人自身免疫迟发性T1DM 成人自身免疫迟发性T1DM（latent autoimmune diabete mellitus in adults, LADA）和青少年发病的T2DM（maturity onset diabetes mellitus in youth, MODY）分别为1型和T2DM的特殊类型，故与普通DM分开进行讨论。 【成人自身免疫迟发性T1DM】 成人自身免疫迟发性T1DM又称LADA。1977年，Irvine等[1]首先观察到部分T2DM病人血胰岛细胞抗体（ICA）阳性，大多数为非肥胖者，易出现口服降糖药继发失效等。80年代，芬兰Groop等[2]报道血ICA阳性的T2DM低体重指数，低C肽水平，HLA-DR3和DR4频率增加，2年追踪发现胰岛B细胞功能持续下降，又不同于T1DM，遂命名为隐匿性（latent）或迟发性（late-onset）T1DM。日本Kobayashi等[3]因其胰岛B细胞功能呈缓慢损伤，故称其为缓慢进展型胰岛素依赖型DM（slowly progressive IDDM，SPIDDM）。至1993年，澳大利亚学者Tuomi等[4]对一组NIDDM检测谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab），发现有较高的阳性率，并提出“LADA”的概念（latent autoimmune diabetes mellitus in adults）。此后大多数学者使用这一名称，但以上名命亦有沿用。1997年WHO对DM分型提出新建议，将LADA归属于T1DM的亚型（自身免疫性缓慢进展型）。 一、发病机制 目前认为LADA是在遗传易感的基础上由环境因素的触发引起的胰岛B细胞自身免疫性损害所致。 （一）遗传易感性 Kobayashi[4]在早期研究中发现ICA持续阳性的NIDDM在随访中比ICA阴转者的HLABW54和DR4的频率要高，从而提出具有HLA相关基因对于缓慢进展的B细胞破坏是先决条件。Vauhkonen等[5]对36名LADA患者的无DM亲属和19名无DM家属的健康志愿者，用口服和静脉耐量试验、高血糖钳夹试验、正常血糖钳夹试验，观察胰岛素的分泌能力和反应性，并检测了他们的HLA-DQB1表型和胰岛细胞抗体（ICA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab），结果示LADA亲属的静脉糖耐量试验中的早期10分钟胰岛素反应较正常对照者降低40%。而高血糖钳夹试验中胰岛素的分泌能力较对照组降低30%，而二者的糖摄取率相似。迟发性HLA-DQB1型的频率高于对照组，说明LADA后代在临床前期即出现的B细胞功能异常与HLA存在相关性。 研究发现LADA的HLA表型与少年起病的T1DM并不完全相同，且具有种族特异性，与正常人群有一定的重叠。Tuomi采用GAD-Ab阳性诊断LADA，发现DQB1*0201/0302基因频率较DQB1*0302基因频率增多[6]。国内萧建中[7]、李玉钟[8]对北方人LADA检测均发现，DQB1*0201较正常对照组增加，DQB1*0301这一保护基因则较正常对照组减少，但比T1DM相对较多，还发现DQB1*0302较正常对照组高，潘孝仁教授等[8]报道，HLA-DQB1链非天门冬氨酸纯合子基因与LADA相关。UKPDS(43)[10]统计白高加索人中疑为LADA者的DE3/DR4-DQB1*0302的频率高。Kajio等[11]报道HLA-BW54频率增高，并指出HLA-DR2可能与ICA阳性呈波动有关，可保护胰岛B细胞免于受损，ICA呈波动性阳性者其胰岛功能无显著改变，可长期维持一定水平的胰岛素分泌，始终表现为T2DM，此类患者应归属于LADA。 （二）环境因素 环境因素是后天因素，在具有遗传易感性的人群中可能参与或抑制其自身免疫反应。同卵双生子随时间延长，其B细胞自身免疫反应的一致性约为2/3，表明环境因素或非孟德尔遗传因素或时间对T1DM的发生起作用。环境因素包括：饮食、地区、化学因素和微生物感染。其中对T1DM的病毒感染的诱发易感人群的胰岛B细胞自身免疫反应的研究较多，而LADA作为T1DM的新亚型，该因素亦或多或少地起了诱导作用。 据报道有多种病毒与T1DM发病有关，较为肯定的有先天性风疹病毒、脑炎心肌病毒、柯萨奇和巨细胞病毒。新近则发现逆转录病毒、轮状病毒等亦参与T1DM的发病。过去有关机理中“分子模拟学说”占主导地位，即病毒与胰岛抗原的分子结构中某些节段相似，同时Ⅰ类和Ⅱ类MHC表达增加，从而使B细胞变成抗原递呈细胞而引起自身免疫。1992年，Kanffman等[12]发现人GAD65和Coxackie病毒的Pа-蛋白间的18氨基酸多肽具有相同序列；1998年，Honeyman等[13]则发现IA-2的805~820段氨基酸的表位则与轮状病毒主要免疫原性蛋白