华法林的药物基因组学_宫田敏行.ppt

* * * 脳内科を受診した日本人の脳梗塞患者 93名が対象。 CYP2C9は、昔からいわれていた多型の追試。 VKORC1が * * * * * NCVC 华法林的药物基因组学 Toshiyuki MIYATA, PhD 日本 大阪 国立循环器病中心研究所 the 19th Great Wall International Congress of Cardiology, October 24, 2008, 13:30-14:00 内容 华法林的抗凝作用机制 影响华法林药效的基因, CYP2C9 与 VKORC1 基因型频率 基于基因型的前瞻性临床研究 华法林 华法林是心血管病医疗中临床常用的药物，其疗效肯定. 然而，临床上确定华法林的个体适宜剂量存在一定的困难。主要表现为个体因素及外界因素的多变性对剂量的影响明显，从而需要在用药过程中对患者进行频繁的INR检测。 维生素K与华法林相似的化学结构 华法林 维生素K1(叶绿醌) 维生素K得名于koagulation（凝固） Henrik Dam and Edward Doisy 1943 年 诺贝尔生理学及医学奖 维生素K的特点： 缺乏维生素K导致血液凝固障碍 defect in koagulation(瑞典语凝固) Dr. Dam 是丹麦人. Vitamin K Cycle and Anticoagulant Mechanism of Warfarin CH3 R OH OH O O O R CH3 g-谷氨酰羧化酶 VKORC1 凝血酶原前体 C C C HOOC COOH 凝血酶原 C C C HOOC H 还原态 Vitamin K 环氧化 Vitamin K Warfarin 由CYP2C9 降解 抑 制 谷 氨 酸 g-羧基谷氨酸 CYP2C9 华法林降解酶 华法林半衰期 VKORC1 华法林靶基因 华法林敏感性 影响华法林量效关系的基因 华法林的个体因素多样性  基因因素, VKORC1, CYP2C9 年龄 环境因素 依从性 自然维生素K摄入量 疾病状态 药物相互作用 724名日本人中 CYP2C9的错义突变 Blue: Deleterious mutations Yin et al, Hypertens Res, 2008 CYP2C9*3 等位基因 频率 3.2% 杂合性 6.5% 有害的 错义突变 等位基因 频率. 3.7% 杂合性 7.3% 单倍体型 NCVC** 欧洲* 频率, % VKORC1单倍体型频率的种族差异 A型 非A型 38 62 91 9 亚洲* 89 11 与华法林需要剂量低有关 与华法林需要剂量高有关 *taken from NEJM, 2005, **Kimura et al., 2008 日本人中VKORC1/CYP2C9 的基因型频率 华法林 high low CYP 2C9 w/w w/*3 *3/*3 华法林 VKORC1 non-A /non-A non-A/A A/A high low 0.008 0.164 0.828 Genotype frequency 0.008 0.154 0.775 0.936 0.001 0.010 0.052 0.063 0.000 0.000 0.000 0.001 白种人（高加索人）中VKORC1/CYP2C9的基因型频率 华法林 high low CYP 2C9 w/w w/*3 *3/*3 华法林 VKORC1 non-A /non-A non-A/A A/A high low 0.341 0.437 0.140 Genotype frequency 0.220 0.282 0.090 0.645 0.108 0.138 0.044 0.316 0.013 0.017 0.005 0.039 日本人华法林日剂量与基因型相关性的分析 男性(%) 年龄 (Years) 体重 (kg) 华法林剂量 (mg/日) 华法林剂量范围(mg/日) 66 (71) 68.1 ± 10.6 59.8 ± 9.7 2.96 ± 1.06 1.00 - 5.50 Kimura et al., Thromb Res, 2007 就诊于NCVC心血管病区的93名日本籍病人参加了此研究. 上述病人的抗凝强度稳定控制于INR of 1.6-2.6. 不同VKORC1和CYP2C9基因型与华法林的日剂量差异 VKORC1, 3730GA AA (80) AG (14) p=0.005 2.83 +/- 1.00 3.68 +/- 1.1