抗肿瘤新生血管药物在淋巴瘤的运用-08上海.ppt

抗肿瘤新生血管药物在淋巴瘤中的临床应用 北京肿瘤医院 血管生成天平失衡 肿瘤血管生成与淋巴瘤体外及动物试验 HL；DLBCL；MCL；病毒相关淋巴瘤等研究 发现均高分泌VEGF，高表达VEGF-R1和VEGF-R2受体 加入VEGF可促进肿瘤细胞增殖 抗VEGF-R1和VEGF-R2特异性抗体可抑制肿瘤细胞增殖 抗CD20单抗联合VEGFR抗体治疗NOD/SCID淋巴瘤模型小鼠疗效明显优于抗CD20单抗单药治疗 Zhao等证实免疫母细胞T细胞淋巴瘤存在VEGF高表达 64例新近诊断侵袭性淋巴瘤患者治疗前血VEGF水平与治疗反应和总生存率有关。治疗CR患者血VEGF明显下降，治疗最初3周内血VEGF下降水平可作为临床治疗是否有效的独立预测指标。 体内试验 测定145名NHL患者血Endostatin水平 较健康对照组人群显著升高(P0.05) 血Endostatin水平 与分期有差异 (P 0.0001) 血Endostatin水平与血VEGF水平正相关(P 0.017) 血Endostatin水平与预后负相关 VEGF在DLBCL中的作用 VEGF 促进肿瘤血管生成1 VEGF 在淋巴瘤细胞高表达2 淋巴瘤患者表达VEGF-A3 血VEGF水平4对生存期有预测价值 恩度下调了MMP-2、MMP-9 抗肿瘤血管生成药物与化疗联合作用 使肿瘤血管消退，血流减少、微血管密度降低，缩小肿瘤 通过血管正常化 增强和维持血管正常口径及通透性 降低间质内液压 改善氧合作用 改善药物递送能力 抑制肿瘤新生血管再生成 停止抗VEGF治疗后血管可能再生 当前抗肿瘤血管生成药物的三“军” A军：Avastin，Bevacizumab，贝伐单抗 E军： Endostar，恩度 T军： Thalidomide，反应停 参一胶囊等 Avastin在实体瘤初步应用 9项临床试验 25万例患者 Avastin联合化疗一线治疗 NSCLC CRC RCC 显著改善PFS和OS 安全可靠 贝伐单抗I期临床试验一线治疗DLBCL 标准R-CHOP加入贝伐单抗15 mg/kg q21d 13例初治DLBCL共 88 周期化疗 OR =11 85% CR = 5 39% PR = 6 46% SD = 1 8% PD = 1 8% 12-month PFS = 77% 安全性好 贝伐单抗II期临床试验二线治疗DLBCL 46例复发NHL患者 单药贝伐单抗治疗 PR 5% SD 20% TTP 5个月 R联合贝伐单抗治疗FLII期临床试验 随机试验 化疗1周期后疾病进展患者 评估此单药美罗华与美罗华联合贝伐单抗的安全性和有效性 贝伐单抗联合R-CHOP治疗初治MCL患者的II期临床试验 接受6周期治疗 评估RA-CHOP的安全性、 RR和TTP 恩度用于淋巴瘤小鼠模型实验研究 将Namalwa细胞注入NOD/SCID小鼠 使其产生侵袭性淋巴瘤后 分别应用环磷酰胺、美罗华、恩度等单药 均可抑制肿瘤生长 环磷酰胺或美罗华治疗后采用恩度维持可保持肿瘤稳定 恩度治疗实体瘤 2005年9月获得SFDA批准恩度联合NP方案用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗 2003年4月开始观察恩度对NSCLC患者的疗效 恩度可明显提高晚期NSCLC的RR和中位TTP 目前中国版NCCN临床实践指南推荐为NSCLC的一线治疗药物。 我科恩度治疗淋巴瘤的尝试 入组9例复发难治的进展期患者 NHL6例 HL3例 I、II、III期患者分别有1、3、5例 经恩度联合化疗治疗2周期后 评价疗效 PR 3例，SD 1例，PD 1例， 其余4名患者未系统评效，但症状均较前好转 安全性良好 临床研究基本趋势 与化疗联合 一线治疗 同步使用 不良反应相似 普遍性问题与质疑 药物的使用方法、剂量、时间 药物主要不良反应 出凝血功能：出血、血栓形成 心血管系统：高血压、心脏毒性 泌尿系统：蛋白尿 其它少见不良反应：胃肠道穿孔、伤口愈合慢等约2% 质疑疗效评价指标 质疑靶向与广谱 需要新的疗效评价指标？ 传统细胞毒药物以缩小肿瘤大小程度论“英雄” 抗肿瘤血管生成药物单药客观缓解率不高 显效较慢 但作用持久 需要选择合适的终点指标来评价临床疗效 需要选择合适的生物学指标和体征等中间指标评判疗效 可能的评估疗效途径 展望 肿瘤治疗的发展方向--靶向和控制 可能实现控制肿瘤的手段--抗血管生成治疗 联合 一线 合适的剂量与持续时间 多靶点与多机制的结合 * 朱军 2008-8-28 2008 CSCO 上海 血管发生观念的提出 上个世纪二十年代William He