USP31-467__残留溶剂.doc

USP 31 附录467 残留溶剂 简介 这个通用章节适用于原料药、赋形剂和制剂。所有的原料药和制剂都应当进行相应的溶剂控制。 当限值与下面提供的数值相符合，残留溶剂的测试方法一般不会在专论中特别指出，使用的溶剂可能由于生产商的不同而不同。 通用章节的目的是为了病人的安全而提供药物中可接受的残留溶剂数值。通用章节建议使用低毒性溶剂，并且提供了认为毒理学上可接受的一些残留溶剂水平。 药典中定义药物残留溶剂为原料药和赋形剂的生产过程或制剂的制备中使用的或产生的有机挥发性化学物质。残留溶剂通过生产工艺不能完全去除。原料药或赋形剂生产中溶剂的恰当选择可增加产量，或决定药物的一些性质，如晶型、纯度、溶解性。因此，有时溶剂可能是合成工艺中的关键因数。通用章节中并没有将溶剂作为赋形剂或溶剂化物。然而，产品中溶剂含量应评估和修改。 残留溶剂并没有治疗作用，所以应被去除，在可能范围内，满足药品规范、GMP、其他质量要求。药品中残留溶剂水平应不高于安全数据。已知能引起不可接受毒性的溶剂（1类，表1）应避免在原料药、赋形剂、制剂生产中使用，除非在风险利益评估下使用得到强力修正。毒性不严重的溶剂（2类，表2）应限制使用，以保护病人免受潜在的不利影响。低毒性溶剂（3类，表3）在实际中可使用。通用章节中包括的所有溶剂清单在附表1中。这些表和清单不是很详尽。如果有生产者接收到了药政机构关于使用新溶剂（未在通用章节中列出）的批准，那么生产商有责任通知USP关于该溶剂的鉴定、批准的残留溶剂限度和合适的残留溶剂检测步骤，USP会随后在专论中陈述这个话题。当一个新溶剂通过ICH程序被批准时，这些溶剂可加入到通用章节的列表中。那时，专论中会要求去除这个特殊的溶剂。 当知道生产工艺和或纯化工艺会导致残留溶剂存在时，应当对原料药、赋形剂和制剂进行残留溶剂测试。只是在用于生产或纯化原料药、赋形剂或制剂时才有必要测试残留溶剂。 尽管生产者可能选择检测制剂，累积工序可以被用于计算制剂残留溶剂水平（通过计算用于生产制剂的各成分含量）。如果计算结果等于或低于通用章节中推荐的水平，制剂中的残留溶剂测试不需要考虑。如果计算结果高于推荐水平，制剂应进行测试以确认是否工艺可以将 相关溶剂减少到可接受范围内。如果生产中使用了某种残留溶剂，该制剂应当被检测。当生产商获得了药政机构的批准，允许使用残留溶剂的高水平时，生产商有责任通知USP该溶剂的鉴定和残留溶剂限值。USP将会在随后的专论中讨论此话题。 看附件2，了解更多的残留溶剂背景信息。 风险评估残留溶剂等级 日常可忍受吸入量（TDI）这个概念被国际化学物安全组织（IPCS）用来描述有毒化学物可接触限度，日常可接受吸入量（ADI）被世界卫生组织（WHO）和其它国家和国际卫生组织使用。日常允许接触量（PDE）是定义为药品中残留溶剂可接受吸入量，以避免相同药物ADI的不同值相混淆。 通用章节中详述的残留溶剂在附录1中用通用名和结构列出。按对人类健康的可能危害被分为三类。见下表 残留溶剂类别 评估 1类 残留溶剂：应避免使用 已知人类致癌物 强烈怀疑的人类致癌物 环境危害 2类 残留溶剂：应限制使用 非基因毒性的动物致癌物或可能引起其他毒性的因子，如神经毒性或致畸性物 怀疑有其他显著但可避免的毒性 3类 残留溶剂：潜在低毒性溶剂 对人有潜在低毒性溶剂； 没有健康接触限度需要 （注释—3类残留溶剂的PDE为50mg/天或更多 *PDE大于50mg/天的残留溶剂，见讨论在残留溶剂限度3类部分 接触限度的建立方法 残留溶剂日常允许接触量的建立方法在附录3中。文章中指定“兽医专用”时，高水平的PDF和浓度限值可以在个别例子中进行调整，其依据是实际日剂量、实际目标物种、相关毒理学数据和安全影响。本药典中，当生产商被药政机构批准使用较高的限值时，生产商有责任通知USP关于已批准的残留溶剂限值和理由。USP将会在随后的专论中讨论此话题。 2类残留溶剂的决定项 2类残留溶剂有两个决定项。 决定项1 表2中规定的浓度限制（ppm）可被使用。假定产品的日用量为10g，用公式（1）计算。 浓度(ppm)=（1000μg/ml×PDE）/剂量 公式中,PDE是mg/d为单位,剂量是g/d(d表示日)为单位. 这些限度对于原料药、赋形剂、制剂是考虑可接受的.因此,日常剂量不知道和不确定时,可以使用此决定项.如果所有原料药和赋形剂满足决定项1给出的限度,这些成分可以以任何比例使用.日用量不超过10克没必要进行进一步计算. 决定项2应考虑日用量超过10克的产品. 决定项2 制剂中的各种成分符合决定项1给出的限度是不必要的. 如果已知最大日剂量和上述公式（1）中决定的制剂中允许残留溶剂的浓度，表2中规定