USP残留溶剂检查 设定原因,现状和发展 Darrell R Abernethy, 博士 USP首席科学官.ppt

第三届中美药典高层论坛 2008年11月6-7日中国 天津 USP残留溶剂检查: 设定原因,现状和发展 Darrell R. Abernethy, 博士 USP首席科学官 定义 “在制药业残留溶剂指的是在生产药物原辅料或制剂过程中使用或生成的有机挥发性化合物。” ICH, USP, EP 残留溶剂 467: 要点 驱动力：病人的安全，建议使用低毒性的溶剂 测试只需针对“可能存在的”溶剂 在最终生产步骤中使用或产生的 在先前的步骤中使用，且没有被经验证过的方法去除的 在通则中列出的可接受浓度限度是针对制剂，而不是组成成分 历史 - ICH Q3C and EP ICH Q3C 1997年7月出版 2002修订 EP 于1999年采用 ICH Q3C 指导原则. 通则 5.4.是 ICH指导原则的复制 个论 2.4.24 残留溶剂鉴别与控制 (测试方法) 历史 – USP 有机挥发性杂质 / 残留溶剂 有机挥发性杂质 467 在 PF 14(2) (1988)提出 USP 22 (1990)第三增补版纳入 受控溶剂: 氯仿 (60 ppm),二氧杂环已烷 (380 ppm),二氯甲烷 (600 ppm) 和三氯乙烯 (80 ppm) 只适用于原料药和某些辅料 四种方法: I, IV (顶空), V, and VI 历史 – USP 有机挥发性杂质 / 残留溶剂, 续 有机挥发性杂质 467 USP与Q3C 关于杂质的指导原则 (1997)不一致 第一个关于修改通则 467和凡例的建议刊登于PF 29(4), 2003 新通则正式收入在USP 28, 2005 (原通则467中方法I, IV, V, and VI 依然保留在其他分析方法项下) USP 30 凡例中的叙述 “残留溶剂 – 其要求在残留溶剂467 中以及批准产品中的杂质1086中均有叙述. 因此所有的原料，辅料，及制剂都需要控制残留溶剂，即使在相应的个论中没有相关测试的规定。该要求与ICH的指导原则一致。如果生产中需要使用溶剂，它们必须符合相关质量标准。另外，每种溶剂的毒性及残留量都需要预先考虑，溶剂残留的量应按照残留溶剂467的原则及具体要求，运用通用或其它合适的检测方法，限定在规定范围以下。（2008年7月1日正式生效）” 残留溶剂 467: 要点 制剂中其浓度可以 通过各组分的贡献来计算 下列情况是强制要求通过实验确定的 生产过程中使用的溶剂 计算结果超出限度的 制剂生产商也许需要供应商提供数据 新的溶剂 管理机构批准使用的新溶剂 生产商应通知USP关于该溶剂的鉴别，被批准的残留溶剂限度，及测试方法 USP会在相应的各论中引入该主题。 通过ICH批准使用的新溶剂 溶剂会在通则467中相应的列表中引入。 USP 30 第二增补版 该通则适用于现存的原料药，辅料，及制剂. 所有的原料药及制剂都要控制存在于其中的残留溶剂 由于生产商会使用不同的溶剂所以在个论中不引入残留溶剂的测试方法 对“仅用于兽医的”物质，在某些特定的条件下可以允许更高的每日摄入量或浓度限度… USP 30 第二增补版, 续 可能的话，尽量使用通则中的方法。否则生产商需选择最适当的经验证的方法进行特殊的应用。 制剂生产商需要供应商提供残留溶剂的数据以便符合本通则的要求 当确知某些残留溶剂存在时，可直接用步骤C对其进行定量测试 USP 30 第二增补版, 续 水不溶性制剂的新方法 分流比可以改变以改善灵敏度 在步骤C中，删除了二类溶剂系统适应性溶液。分离度用二类溶剂A标准溶液色谱图中乙腈与顺-二氯乙烯的峰来测量 调整范围 621 色谱USP 30 第二增补版. 柱长: ± 70% 柱内径: ± 50% 膜厚: -50 to 100% 粒径: 系统适应性通过即可 流速: ± 50% 进样体积: 如果LOD 和 RSD 通过可以适当减少 柱温: ± 10% 柱温箱程序: 温度 ±10% - 平台温度或 “变化温度” ±20% PF34(3)中顶空进样参数 执行日期的变更 从2007年7月1日变为2008年7月1日 变化: 凡例 467标题 删除 “其它分析方法” 删除个论中的引用 现在的状态 该通则生效 美国FDA决定将其应用于所有现在及以前批准的，药典及非药典物质。 FDA 发布了一个指导原则，以及一些引起工业界困惑的问题的解释. 2008年10月FDA与一些重要业界代表会晤以澄清这些问题。 现在看来执行情况还比较顺利. 可预见的长期问题还没有. 谢谢! Quality Standards for Medicines, Supplements, and Food Ingredients throughout