晚期非小细胞肺癌个体化治疗-周彩存.ppt

晚期非小细胞肺癌个体化治疗 周彩存 同济大学附属肺科医院肿瘤科 个体化治疗 定义? - 合适的药物，合适的剂量,合适的病人，合适的时间 - 涉及到寻找基因，基因组，和临床信息：准确地预测疾病 - 依赖于精确诊断方法和靶向治疗 - 不是剥夺病人治疗机会，而是，增加治疗成功率 可能优点有那些？ -更加信息化治疗决策 -较理想的治疗结果 -减少副反应的风险 -降低医疗费用 影响药物敏感性的因素 药物靶点的表型 －taxane binding site on βtubulin 药物靶点的表达 －不同tubulin isoform 表达 药物efflux速度 －P糖蛋白的表达 药物代谢 －肾脏清除速度 药物的生物依用度 －药物运输增强可能克服药物的不敏感性 影响药物功能的细胞加工 －细胞对DNA损伤的反应 Prognostic versus predictive biomarkers: they are not always the same 预后因子与预测因子:并不总是相同 预后因子: 反映了疾病自然进程 (如手术后生存期改变) 预测因子:反映 了治疗干预的作用 (如.预测反应率和/或生存期：化疗或生物治疗后） 例如: 乳癌的HER2状态:是预后差的因子，同时也是truastuzumab治疗受益的阳性预测因子 Factors used to individualized cancer treatment Patients Factors - age, sex, race - PS - Germline genetics (SNP, CNV, mutation) - Co-morbidity First line gefitinib for poor PS patients with EGFR mutations 入组条件 －组织学或细胞学证实为NSCLC －EGFR突变：19外显子或21外显子 －不能耐受化疗 20－74岁：PS 3－4；75－79岁： PS 2－4；80岁： PS 1－4 －IIIB－IV期，预计生存期4月 －可测量病灶 PNA－LNA－PCR方法 Efficacy CR 3%, PR 62%, SD 24%, PD 7%, NE 3% PFS 6.5m, 1YS 63%; PS 1-2 vs PS 3-4: no difference Genetic polymorphisms correlate with OS in advanced NSCLC treated with taxol/carbo 药物基因组学 目标（前瞻性研究） - 分析基因多态性与PK/PD参数间的关系 - 评价基因多态性与OS之间的关系 - 119例患者 基因型分析 - 208个基因的5438个SNP－－药物转运/代谢 结果 SNP与PK、毒性和反应率无相关性 但3个SNP与生存期缩短相关 - SNP rs2267703 chr 7 TBXAS1 10x105 - SNP rs4149525 chr 4 SUL T1E1 1.9x105 - SNP r chr 10 SLC29A3 7.6x105 不明 - 这些 SNPs是如何影响 OS的? 是不是只属于 carbo/taxol? - 其它基因SNP的作用？  Predictive effects of ERCC1 and XRCC3 SNP on efficacy of platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients  ERCC1 既是预后因子，又是含铂方案化疗的受益预测因子 ERCC1决定了顺铂引起DNA损伤后DNA修复 DNA损伤和DNA修复之间的平衡决定顺铂处理后细胞是死亡还是生存？ ERCC1 mRNA表达是预后因子（Simon Chest 2005) ERCC1 mRNA水平预测含铂方案的反应率（ 58% vs 37%,p=0.03)和生存期（p=0.009, Lord. CCR 2002) Phase III study of ERCC1 guided treatment in advanced NSCLC Customizing platinum chemotherapy: response by ERCC1 profiling 多因素分析 MAD