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抗肿瘤聚合物胶束制剂的设计策略 邵铖讳．涂家生辩 中国药科大学药剂教研室。南京210009 摘要肿瘤是目前危害人类健康的重大疾病之一。而临床应用的抗肿瘤药大多数为疏水性药物，需要栽体 增溶后才能使用。聚合物胶束以其高度的增溶能力、较低的过敏反应发生率和较少的毒副作用正在引起人们的重 视。本文介绍了聚合物胶束的材料选择依据。以及制备技术．并提出了一种新的胶束设计策略——双药裁药胶束。 关键词抗肿瘤；聚合物胶柬；设计；双药栽药胶束 文献标志码A 文章编号1673-7806{2010)03—286-05 中图分类号R979．1；TQ460．6 肿瘤是目前危害人类健康的重大疾病之一．而临床应用 亲水嵌段处于胶束的外部(壳)，形成水化层，可以防止胶束 的大多数抗肿瘤药物是疏水性药物，如紫杉烷类的紫杉醇 的聚集；疏水嵌段处于胶柬的内部(核)，是药物的主要增溶 部位。 (paclitaxel，P1X)和多西紫杉醇(docetaxel，DTX)。这些药物虽 然已经在临床上广泛使用，但是市售制剂仍然存在很多问 1．1亲水端选择 题，如易产生过敏性需要预处理，稳定性差需要尽快使用，使 聚乙二醇(PEG)是目前广泛使用的亲水端。当链段较长 用不方便等。这也促使了新制剂的研究开发．如脂质体、白蛋 时也被称为聚氧乙烯(PEO)。此外，其他的亲水端如聚维酮 白纳米粒、纳米微晶、聚合物胶束、聚合物微球、树状大分子 和无机物微粒等111。 相容性，作为亲水端最重要的作用就是避免调理素的吸附。 与其他的纳米制剂相比，聚合物胶束具有更强的增溶能 当微粒进入血液后易被调理素(主要是补体C3和抗体IgG) 吸附，发生补体激活，继而被单核吞噬细胞系统(MPs)所清 力。以紫杉醇为例，其固有溶解度121为l一3p,g·mL--。改进的脂 除。研究已经证实PEG可以抑制这一过程∞，因而可以延长 质体最大阁可以增溶到3．39mg·mL一．而聚合物胶束J哪可以增 各种微粒的体内半衰期，包括：胶束n、纳米粒田和脂质体弼。 溶到lOmg·mL-lo从所用辅料量来看，载紫杉醇所用的聚合物 用量很少，药聚比可以达到25％(w／w)嘲。此外．聚合物胶束可 PEG由于处于胶柬的外部．上面可以接上靶向基团而成 以过滤除菌，并且制成冻干粉制剂，在贮存时间和易用性方 为靶向型胶束。靶向基团包括：单克隆抗体1211、多肽[221、叶酸[231、 面均得到很大提升。 多糖渊等。研究结果表明。这些靶向基团的引入可以显著提 到目前为止．已经报道临床试验的抗肿瘤聚合物胶束制 高胶柬和肿瘤细胞的亲和力，抑制肿瘤的效果明显提升。 剂共有6个．其商品名、所用材料和临床试验结果列于表l。 1．2疏水端选择 和市售制剂相比，不同药物的聚合物胶束制剂各有其特点：多 相对于亲水端的选择较少．疏水端有众多的材料可以选 择，目前主要有3类：聚酯类、聚氨基酸类和聚氧丙烯类(即 柔比星(Doxorubicn，DOX)胶柬制剂的半衰期(t坦)延长，生物 利用度(AUC)增大；紫杉醇胶束制剂则在最大耐受剂量Pluronic系列)，这3种疏水端在表1中都有体现。 (MTD)上有所突破。从表l中也可以看出，不同的药物所使用 疏水端和药物的相容性决定了胶束的载药量和制剂的 的聚合物各不相同。对于聚合物胶束制剂．如何设计和选用聚 稳定性。通过调节疏水链段的长度，还可以决定胶柬的粒径、 合物，如何采用最优的制备工艺，是一个值得探讨的问题。 增溶能力等。疏水端的设计策略包括：(1)应用溶解度