ADP受体亚型P2Y12的首个可逆抑制剂：替卡格雷.docVIP

精品论文 参考文献 ADP受体亚型P2Y12的首个可逆抑制剂：替卡格雷 姚海伦 廖端芳 　　（南华大学药物药理研究所 湖南衡阳 421001） 　　【摘要】 抗血小板药物在临床上被广泛应用于预防急性冠脉综合症患者进一步心肌缺血的治疗，替卡格雷、普拉格雷和氯吡格雷与阿司匹林的联合用药用于治疗局部缺血的复发已经得到临床的认可。 　　【关键词】 替卡格雷 ADP受体 P2Y12 抗血小板 　　【中图分类号】R9.73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）05-0180-02 　　1 前言 　　一项世界健康组织的必威体育精装版研究表明，每年约有725万人死于心肌缺血。血栓的形成是心肌局部缺血的首要原因，血小板在已形成动脉粥样硬化斑块并伴有急性冠脉综合征（acute coronary syndrome ,ACS) 的患者体内血栓形成及稳定过程中扮演着十分重要的角色。 　　抗血小板聚集的药物如：阿司匹林、P2Y12抑制剂、糖蛋白受体IIb/IIIa抑制剂等已经广泛应用于临床，并能够有效改善心肌缺血患者的症状。临床上对急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗的用药通常推荐阿司匹林与P2Y12抑制剂联合使用，以防止局部缺血症状再次复发，其中，P2Y12抑制剂包括氯吡格雷、普拉格雷以及2010年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA批准的替卡格雷。替卡格雷与其他两种P2Y12抑制剂相比，具有口服见效快、作用强、无需经人体代谢激活、无个体差异性等优点，并且替卡格雷还是目前为止发现的首个与P2Y12可逆结合的抑制剂，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。 　　2 药物作用机理 　　止血和血栓形成都是由血管壁、血小板以及级联凝集反应三个部分组成。在正常的脉管系统中，血小板在由内皮细胞分泌的NO和前列腺环素的作用下维持沉默状态，内皮细胞还可以通过分泌二磷酸腺苷酶，分解二磷酸腺苷防止其与P2Y12结合激活血小板。血小板主要包含有两种不同类型的颗粒，一种是表达粘附分子P选择蛋白、血管假性血友病因子（von willebrand factor,vWF）、血小板衍化生长因子、纤维蛋白原和转化生长因子的alpha;颗粒，另一种是包含ADP、血清素、钙离子和组???的delta;颗粒。当血管破损时，血小板首先在vWF的作用下暴露于细胞外基质中，继而发生粘附和形状改变，然后分泌血栓烷A2（thromboxane A2,TXA2）、ADP和血液凝固因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ的多种活性物质并迅速聚集形成血栓。 　　由delta;颗粒释放的ADP是血小板聚集的潜在调节因子，ADP可以通过与血小板浆膜表面的P2Y12结合，激活血小板内的相关信号通路并促进糖蛋白Ⅱb和Ⅲa(GpⅡb，Ⅲa)的释放，最终使得血小板迅速聚集并形成血栓。替卡格雷能够高效的与P2Y12可逆性结合，抑制ADP的作用，阻遏血小板的聚集和血栓的形成。 　　3 药代动力学 　　替卡格雷，作为P2Y12受体的首个可逆抑制剂，对P2Y12受体蛋白具有极高的亲和力，并且不需要代谢激活。一般而言，替卡格雷在冠状动脉患者（coronary artery disease ,CAD）和ACS患者体内达到最高浓度的平均时间分别约为2h和3h，半衰期分别为7-8.5h，主要代谢产物(AR-C124910XX)的半衰期8.5-10h，通过尿液和粪便排出体外。 　　在患有数种肾脏病损（肌苷酸清除率＜30ml/min）患者身上的实验证实，肾脏功能是否正常对替卡格雷的药效和代谢动力学没有明显影响，因此，正在进行透析的CAD或ACS患者在服用替卡格雷时无需调整用量。替卡格雷为小分子化合物，在人体中非常容易代谢，而代谢替卡格雷的生物酶在肝脏中的表达亦十分广泛，一项在患有轻微肝损伤的患者身上的实验表明，增加替卡格雷的用量并不会加速肝脏的损伤，也不会影响药物本身的代谢。 　　到目前为此，所有与替卡格雷药效和药物代谢动力学有关的报道都表明，老年人（ge;65岁）和女人对替卡格雷的代谢要比青年人和男人快，但是此种差异并不明显，也具有临床意义。其他关于替卡格雷药效性质和代谢动力学的研究正在亚洲、非洲、美洲、拉丁美洲和西班牙展开。 　　4 药物相互作用 　　在体内，替卡格雷被肝脏中的细胞色素酶P450家族的3A4（CYP3A4）和3A5(CYP3A5)代谢，尤其是CYP3A4对替卡格雷有极高的亲和力，然后经肝肠循环由粪便或经血液循环由尿液排出体外。体外研究发现，替卡格雷可能是CYP3A4的弱抑制剂，但是这种抑制作用没有明显的临床效果。CYP3A4抑制剂如利托纳韦因具有极高的危险性而被列为临