eNOS-NO-cGMP-PKG信号转导通路在心血管系统缺血再灌注损伤中的作用及研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 eNOS-NO-cGMP-PKG信号转导通路在心血管系统缺血再灌注损伤中的作用及研究进展 李洋 杨为民 (研究员)（通讯作者） 　　（云南省昆明市呈贡新区雨花街道春融西路1168号 昆明医科大学 650500） 　　【摘要】近年来我国心血管疾病（CCVD）位列各种疾病死因的第一位，缺血性心血管疾病（ICCVD）是临床心血管疾病的主要发病类型。心血管疾病的发病机理较复杂，目前其机制尚未完全阐明，研究表明它的发病与多种因素有关，其中缺血再灌注损伤（ischemia- reperfusion，IR）是缺血性心血管疾病主要的病理过程[1]。已有研究显示,缺血再灌注过程中，通过激活eNOS-NO系统，从而激活下游的cGMP-PKG信号通路，实现对缺血性组织的保护。本文就eNOS-NO-cGMP-PKG信号通路在心血管系统缺血再灌注损伤中的作用及研究进展作一综述。 　　【关键词】缺血再灌注损伤 一氧化氮合酶 一氧化氮 蛋白激酶G 信号通路 　　【中图分类号】R319 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）16-0353-03 　　前言 缺血性心血管疾病具有高发病率、高死亡率、高复发率及高致残率的特点。早期恢复血液流通是治疗缺血性心血管疾病的关键，而缺血后再灌注（ischemia-reperfusion，IR）则会导致缺血组织损伤程度的进一步加重。IR包括第一阶段的瞬时性缺血（ischemia）和第二阶段的再灌注（reperfusion）[2-3],其不仅导致缺血性损伤，还导致血管内皮损伤，炎症反应、氧化应激、血栓形成等，短暂缺血也诱导了对IR具有保护作用的缺血预适应反应。但目前参与缺血再灌注损伤过程的作用机制尚未完全阐明。 　　环磷酸鸟苷(3-5-cyclic guanosine monophosphate, cGMP)-蛋白激酶G(cGMP-dependent kinase)信号通路参与缺血再灌注损伤过程。PKG是内皮型的NOS（endothelial nitric oxide synthase eNOS）产生的一氧化氮（nitric oxide，NO）重要的下游作用底物。研究表明eNOS-NO-cGMP-PKG信号转导通路在缺血再灌注损伤过程中发挥了重要作用。本文就eNOS-NO-cGMP-PKG信号转导通路在缺血再灌注损伤过程中的作用及研究进展做一综述。 　　1.缺血再灌注损伤的研究现状 　　1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，突然解除结扎，恢复血流，动物发生室颤而死亡。1960年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念；1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死；1981年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。 　　缺血再灌注损伤是指在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象。有从可逆性损伤到不可逆损伤的转化的特点，同时也具有器官普遍性。近来研究表明，在病理条件下,即缺血再灌注时，氧自由基生成系统活性增强，氧自由基大量产生并急剧堆积，以不同的方式造成急性或慢性的细胞损伤[4]；其次，细胞内钙离子平衡状态紊乱，引起钙离子内流和分隔机制的失调，使细胞内Ca2+超载从而导致线粒体功能障碍，同时Ca2+活化Ca2+依赖性的磷脂酶促进膜磷脂的分解，在分解过程中产生的游离脂肪酸、前列腺环素、白三烯、溶血磷脂等，均对细胞产生毒害[5]；同时，激活血管内皮细胞，粘附分子的分泌增加，促进白细胞与之粘附并产生活性氧，造成脂质过氧化等，致使内皮细胞分泌血管松弛因子（主要是NO）障碍，导致冠脉收缩、血小板聚集，使血流发生障碍而加重损伤[6]。缺血再灌注损伤导致的血管内皮损伤（Endotheliu dysfunction, ED）与心血管疾病的发病密切相关，ED不仅是CCVD的早期征兆、症状和重要的诱因之一，参与CCVD病理过程，是其发生、发展的关键环节。同时ED也是CCVD发病导致的严重后果之一[7-8]，因此，ED成为近来心血管疾病防治的重要干预环节或靶点之一[9]。通过研究血管内皮损伤来研究缺血再灌注损伤，进而研究其分子机制具有良好的应用前景。 　　2.eNOS-NO-cGMP-PKG信号转导通路 　　2.1 一氧化氮合酶的分型 　　NOS是一种同工酶，根据NOS表达的调节、原酶的细胞或组织来源及克隆的先后顺序不同将其分为三种亚型：Ⅰ型主要存在于神经系统的神经细胞，称为神经元型的NOS（neuronal NOS, nNOS）；Ⅱ型主要存在于内皮细胞和平滑肌细胞，称为内皮型NO