RAC1和EMT与肿瘤的关系.docVIP

精品论文 参考文献 RAC1和EMT与肿瘤的关系 李娟 廖爱军 苏琦（通讯作者） 　　（南华大学第一附属医院肿瘤防治中心肿瘤研究所 湖南衡阳 421001） 　　【摘要】 近年来，Rac亚家族中Racl的研究颇多，研究中发现它在各种恶性肿瘤细胞中表达增高，并可通过各种途径诱导细胞发生EMT，而EMT是肿瘤细胞侵袭转移的早期阶段。因而Racl及EMT与肿瘤之间联系密切，本文对它们之间的关系做一综述。 　　【关键词】 Rac1 EMT 侵袭 转移 恶性肿瘤 　　【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）02-0378-02 　　1. RAC1基因及结构特点 　　Rac1全名叫Ras关C3相肉毒素底物1，基因全长29kb，含7个外显子，位于人染色体7p22上。是Rac亚家族成员之一，属于Rho家族蛋白成员。哺乳动物Rho家族蛋白包括包括Rho，Rac，Cdc42，Rnd，RhoD和TIF等。其中，Racl的研究已成为热点，对细胞内信号传导尤为重要，具有分子开关作用，在有活性的GTP结合状态及非活性的GDP结合状态中转换。该循环主要由3种蛋白质调节，一是鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)，它能催化GTP与GTP循环，使分子激活与失活状态快速转换。GTPase与GTP结合后发生构象转变，与下游底物结合进行转导。二是鸟嘌呤核苷酸激活蛋白(CAPs)，因增加GTPase内部的GTP水解而使GTPase失活关闭信号转导。三是GTP解离抑制因子(GDIs),抑制GDP从GTPase上解离，稳定其失活形式。[1]Rac1对肿瘤细胞的周期调节、细胞运动、侵袭、转移等方面有重要作用。 　　2.关于EMT 　　上皮间质转化(EMT)是指上皮细胞向间充质细胞转化的现象。它使上皮细胞形态获得了不同的间质细胞形态特点： E-钙黏蛋白的下调及N-钙粘蛋白的上调。EMT还表现出广泛的细胞骨架重构，使游走能力的极大提高、与周边及远处间质组织的亲和能力显著增强，进而导致肿瘤细胞的扩散和转移。肿瘤细胞经历EMT时还富含间充质类型中间丝（即结蛋白，波形蛋白）。获得间质细胞特征和抑制上皮细胞特征功能的表达是通过早期EMT相关转录因子如Snail、Zeb1、Slug、Twist、TGF-beta;诱导的。另外MMP-2、MMP-9、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原等表达上调对诱导EMT 也具有有辅助作用。EMT可能由肿瘤间质及各种细胞因子及生长因子等复杂网络触发，如转化生长因子，上皮生长因子，成纤维生长因子和肝细胞生长因子等。[2]因此，认识EMT产生的机制对癌症转移的治疗方面可提供重要的见解和意义。 　　2. RAC1与EMT 　　干扰素调节因子4结合蛋白（IBP），是一个Rho家族(包括Rac1，Rho A和Cdc42)中631氨基酸Rho家族鸟甘酸交换因子。IBP能在T淋巴细胞及B淋巴细胞里检测到。它被认为在调节肌动蛋白重组中有重要意义，并在Rac1激活时，协同其一期调节细胞形态并影响细胞分化。IBP在乳腺癌细胞里介导Rac1和Cdc42调节Rho GTP酶过程，包括肌动蛋白骨架重组和基质金属蛋白酶（MMP）的生产。IBP介导乳腺癌细胞中的Rac1，Rho A和Cdc42活性，在IBP缺失的乳腺癌细胞中Rho GTP水平大量减少。结果表明，激活IBP/Rho GTP酶信号通路是加速乳腺癌侵袭转移的一个新机制。有文献报道，IBP过表达可诱导乳腺癌细胞发生EMT。EMT在癌细胞中往往是由自分泌和旁分泌触发信号。许多生长因子如EGF直接诱导EMT[3,4]。而IBP是有力的上调内源性的EMT诱导表皮生长因子。此外，增强EGFR的活性，能增强癌细胞的攻击性、复发率及转移扩散。IBP减少上皮细胞标志物E-钙粘蛋白的角蛋白18表达，而增加间质细胞标志物的表达，即可诱导细胞发生EMT。 故IBP可以通过Rho中的RAC1影响EGF因子诱导细胞发生EMT及肿瘤侵袭转移。 　　转化生长因子（TGF-beta;）家族分泌因子调节各种生物进程，包括细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡。在胚胎发育、伤口愈合、组织修复和肿瘤的发生发展过程中起到了尤其重要的作用。研究发现TGF-beta;诱导的EMT可以被抑制活化的P38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK），一个蛋白激酶C抑制剂，以及SB202190，P38 MAPK蛋白的直接抑制剂所阻断。抑制P38 MAPK通路影响TGF-beta;接到的AIF2的磷酸化，但不抑制Smad2的磷酸化。SB202190损害TGF-beta;介导的激动蛋白骨架细胞形态和重组。过表达的显性负相MAPK酶3（MKK