Fas信号和TLR信号促进调节性树突状细胞负向调控CD4+T细胞反应及相关机制研究_百替生物.pdf

作者姓名：钱程 论文题目：Fas 信号和TLR 信号促进调节性树突状细胞负向调控CD4+ T 细胞反应及相关机制研究 作者简介：钱程，女，1978 年 11 月出生，2005 年9 月师从于第二军医 大学曹雪涛教授，于2008 年6 月获博士学位。 中 文 摘 要 作为功能独特的专职性抗原提呈细胞 (antigen-presenting cell, APC) ，树突状细胞 （dendritic cell, DC ）是目前发现的唯一能直接活化初始型(naïve) T 细胞的APC, 其在诱 导T 细胞免疫应答或免疫耐受的过程中发挥了十分重要的作用。 DC 的功能与其不同的 亚群和所处于的功能状态（非成熟、成熟）密切相关。一般认为， 成熟DC 激活T 细胞 以启动免疫应答，而非成熟DC 参与免疫耐受的诱导。近年来研究表明， DC 具有异质 性，包含了很多表型各异和功能不同的细胞亚群，其中，具有负向免疫调控作用的DC 亚 群的发现及其功能特点与作用机制的研究是近年来的重要进展之一，此类具有负向免疫 调控作用的DC 亚群被成为调节性DC （regulatory DC ）。虽然DC 对于T 细胞功能的研 究取得了很大进展，但到目前为止，对于调节性DC 亚群和 T 细胞相互调控的方式和机 制仍不十分清楚，有待于进一步深入研究。 获得性/适应性免疫应答的效应与调控以及免疫耐受的维持多发生于免疫器官中。学 者们在过去的研究中往往关注免疫细胞及其亚群之间的相互作用，而很少研究免疫器官 微环境（包括免疫器官基质细胞和细胞外基质及多种膜分子和可溶性细胞因子）对免疫 细胞的功能以及免疫应答的调控作用。鉴于此，本实验室开展了脾脏基质外环境对于DC 的功能的调控作用以及对于DC 调控 T 细胞反应的影响，结果发现，以往均被认为终末 分化细胞的成熟DC ，与脾基质细胞共培养后能够进一步增殖并分化为一类能够通过分泌 NO 而抑制 T 细胞增殖的新型调节性树突状细胞，我们将之命名为“分化样树突状细 胞” (differentiated dendritic cell，diffDC)，从而提出了成熟DC 并非在终末分化细胞的的 观点，其在完成了抗原递呈任务之后，在次级淋巴器官微环境的作用下，仍能够进一步 增殖分化，发挥免疫负向调控功能。但是，对于调节性DC (diffDC)如何识别危险信号、 如何与T 细胞相互精密调控、其发挥负向免疫调控的相关机制是什么？ 我们并不十分清 楚。 考虑到diffDC 与已经活化的T 细胞相互作用而抑制T 细胞增殖，而活化型T 细胞也 可能反馈地作用于diffDC，已知活化型T 细胞表达一定水平的FasL ，而我们的预实验表 明diffDC 在胞膜和胞浆内均表达更高水平的Fas ，那么，我们提出的科学问题之一是Fas service@100 信号对于diffDC 的功能调控如何？ FasL/Fas 系统在活化型T 细胞与diffDC 的相互调控 中起什么作用？如果起作用，其作用机制是什么？另外一方面，Toll 样受体(Toll-like receptors, TLR) 是目前发现的极为重要的一类免疫识别受体，已知DC 表达丰富的 TLR 并通过TLR 识别不同的病原体如LPS 、LTA 、CpG 等病源微生物成分，DC 一旦识别TLR 的配体，其功能将被活化，从而触发一系列免疫应答效应，但是，对于不同DC 亚群表达 TLR 的种类及其功能意义，研究尚不深入，由此，我们提出的科学问题之二是diffDC 表 达TLR 的种类与水平，其对于TLR 配体的刺激的反应性和功能变化是什么？TLR 信号刺 激在diffDC 与T 细胞的相互调控中起什么作用， 其相关的作用机制是什么？ 鉴于目前尚未见Fas 信号和TLR 信号参与调节性DC 的功能调控、特别是参与调节 性DC 与T 细胞相互调控的报道，我们在本研究中分两部分内容， 分别研究了Fas 信号 和 TLR 信号对调节性 DC （diffDC ）的调控作用和相关机制， 并在此基础上研究了Fas 信号和TLR 信号刺激后的diffDC 与T 细胞相互调控的意义。 一、Fas 信号促进调节性树突状细胞diffDC 分泌免疫调控因子及相关机制研