类固醇受体辅助激活因子-1在脑内的表达及功能研究进展.pdf

生理科学进展 2012年第43卷第3期 类固醇受体辅助激活因子一1在脑 内的 表达及功能研究进展术 张雁磊 张东梅 张吉强 ， (第三军医大学 学员旅2009级10队；神经生物教研室，神经生物学重庆市重点实验室，重庆400038) 摘要 通过与核受体结合，类固醇激素在调节内环境稳态、生殖发育以及个体行为等过程中发挥着 重要作用，而核受体辅助调节因子被证实是类固醇激素发挥调节作用的决定性因素。类固醇受体 辅助激活因子-1(steroidreceptorcoactivator．1，SRC．1)作为脑 内主要的核受体辅助调节因子，也是 众多类固醇核受体调节靶基因转录必需的始动因子，被证实在大脑突触可塑性、学习记忆等高级认 知活动中发挥着重要的作用。本文简要回顾了SRC．1的结构及作用机制，并着重阐述近年来人们 对 SRC一1在脑内的表达以及功能方面所做的研究进展。 关键词 类固醇受体辅助激活因子一1；雌激素；脑；突触可塑性 中图分类号 Q427；Q548 类固醇激素在调节 内环境稳定、生殖发育以及 一 、 SRC-1的结构 人类的各种行为中都具有非常重要的作用，其大多 SRC-1相对分子质量约为 160kDa，是 P160家 数生理功能被证实均是通过相应核受体(nuclearre— 族 (即SRC家族)的重要成员之一。其蛋 白结构主 ceptor，NR)介导的转录事件来实现的 J，而NR辅 要包含了3个分离的功能区，即N末端的碱性螺旋一 助调节因子 (包括辅助激活因子 以及辅助抑制因 环一螺旋一PAS蛋 白(helix—loop—helix．Per／Ahreceptor 子)在调节雌激素受体、孕激素受体以及雄激素受 nu．cleartranslocation／Sim，bHLH．PAS)区；中间的 体等类固醇 NRs的转录活性中都起着决定性的作 NR交联结构域(nuclearreceptorinteractiondomain， 用。Onate等(1995)利用酵母双杂交系统克隆出一 NRID)以及 C末端的两个转录活性结构域 (tran— 种可以在不改变启动子活性的情况下增强雌激素受 scriptionalactivationdomain，AD)1和 AD2(图1)。 体等多种类固醇NRs转录活性的蛋 白，并将其命名 N末端的bHLH．PAS区是SRCs蛋 白结构中最 为类固醇受体辅助激活因子．1(steroidreceptorcoac． 保守的结构域，其对于SRCs蛋 白的二聚化、SRCs对 tivator—l，SRC—1)，又称 NCOA．1。随后学者们又相 靶基因调节的差异性以及为最大化NR转录活性而 继发现了两个与SRC一1同源的蛋白质，即SRC-2(又 进行的次级辅助激活物 (secondarycoactivator)或辅 称 TIF2、GRIP1或 NCOA-2)及 SRC-3(又称 pCIP、 助．辅助激活物 (CO—coaetivator)的募集都是非常重要 RAC3、AIB1、ACTR、TRAM一1或 NCOA-3)L2,3J，这些 的 。虽然 bHLH-PAS结构域可以使 SRC-1共激 SRCs被证实都能以一种配体依赖的形式与多种 活复合物的转录潜能最大化，但在此结构域缺失的 NRs相互作用并显著增强NRs介导的基因转录过 情况下，转录依然可以发生，这表明bHLH—PAS结构 程。目前人们 常用基 因敲除和表达定位来研究 域对于SRC—l介导的NR的共激活来说并不是必需 SRCs的作用，结果显示SRC一1主要在神经系统起作 的 。新近，人们还在bHLH—PAS区发现了第三个 用；SRC．2主要对繁殖、脂肪代谢以及能量平衡进行 AD区即AD3，其可募集NR介导的转