液质联用和核磁共振技术在抗生素药物质量研究中的应用.pdf

中文摘要 在新药研究开发的药学研究和药物质量控制中，药物基准物质的含量测定， 有关物质的结构鉴定和多组分抗生素中的组分控制等问题是其研究的重点。木论 文中利用LCMS及NMR技术，对药物研究中常见的主成分、有关物质以及组 分的结构鉴定和含量测定等方面问题进行了研究。 以8种 16元环大环内酌类抗生素为多组分抗生索的代表，其中必特螺旋 霉素为国家一类新药。通过对己知结构组分的研究及总结，得出此类化合物质if 裂解、色谱保留、紫外光谱行为等方面的规律，采用LCMS的方法对其中所含 组分结构进行了系统的研究，发现了样品中一些未见报道过的小组分:探讨了采 用MS直接进样和NMR法测定多组分抗生素组分含量的可行性及应用的局限 性。 以木身结构不稳定的头抱菌素为例，采用LC/MS的方法分别检测了头抱硫 胖、头抱吠辛酷、头抱孟多酣钠的主要降解物。推测头袍硫眯的2个主要降解物 为去乙酸基头抱硫眯和头抱硫胖内醋，头袍孟多醋的主要降解物为头抱孟多，而 头抱吠辛酷的2个主要降解物E-异构体和△’一异构体采用LC/MS的方法无法鉴 别。同时为防止LC分析时因紫外响应不同引入误差，采用NMR法测定了头袍 孟多的校正因子，无需头抱孟多对照品，采用LC方法可方便可方便地测定头抱 孟多酷中降解物的含量。 以9个哇诺酮类抗生素为例，探讨如何建立NMR含量测定方法，确定了 在溶剂、内标、外标物和用于定量计算的吸收峰选择、图谱的测定、数据处理及 计算方法等方面的基本规则，对利用NMR法测定含量进行了方法学考察，并与 其它测定方法进行了比较，证明NMR法可满足基准品含量测定的准确度和误差 的要求。按建立的上述原则，同时测定了p一内酞胺类5个对照品，以及头抱孟 多酩钠中微量杂质头抱孟多的含量。其中乳酸卡德沙星、盐酸安妥沙星为国家一 类新药，法罗培南、头抱替哇、头袍孟多酩钠为首批对照品。 ABSTRACT Therearemanyquestionsinpharmaceuticaldevelopmentandqualitycontrol,such asdeterminationthecontentofreferencesubstanceandtheratioofactiveprinciplein multicomponentsantibiotics,identificationstructureofrelatedsubstanceandminor components.Inthispaper,LC/MSandNMRwereusedtosettlementthosequestions focusingondeducingstrucutreandquantitativeanalysisofpharmaceutical. 8sixteen-mentberedmacrolideantibioticsweretakenasexamples,inwhich 4-acylspiramycinwasoneofthefirstgradenationalnoveldrugs.Throughthe researchmentontheknowncomponentsinmacrolideantibiotics,theregulationofthis seriescompoundsaboutMSfragamentationpattern,andchroniatographbehaviorandUV spectrumhadbeenfoundout.6sixteen-memberedmacrolideantibioticswereanalyzedby LC/MS,andsomecomponentswhichhadneverbeenreportedhadbeenfoundout.We attemptedtodeterminatethecontentofactiveprinciplebyMSandNMR.Satisfaction resultcouldachievedinsomespecialconditions. Takingunstablecephalosporinasexample,wehadidenti行thestructureofmain degradationcompoundsincephaiamidine,cefuroximeaxelilandcefamandolenafateby LC/MS.T