多吉美（索拉非尼）在肝细胞癌中的研究.ppt

多吉美(索拉非尼)在肝细胞肝癌中的研究 多吉美: HCC—临床研究背景 肝癌的流行病学 肝癌在全球的的发病率居于第5位； 大多数患者诊断时已是晚期，失去手术机会； 阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是反应率仅为10-15%，且不会延长患者生存 目前除了日本以外，尚无标准的用于治疗肝癌的方案 肝癌是高血供肿瘤，已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用 索拉非尼在日本肝癌患者的I期研究 HCC I期临床研究：研究目的与入选标准 主要目的 索拉非尼在日本HCC患者体内的药代动力学 次要目的 索拉非尼在日本HCC患者体内的安全性与耐受性 研究人群 不能切除标准治疗无法治愈 既往未接受抗癌化疗 Child-Pugh分级为A或B级 年龄 18岁 ECOG 体力状态评分为 0或1 预期寿命 12周 适当的器官功能:血液系统，肝脏以及肾脏系统 HCC I期临床研究:疗效数据 HCC Ph-I : 疗效数据有效治疗HCC的证据 索拉非尼治疗HCC I期临床研究: 结论 无显著种族间药代动力学差异 无显著Child?Pugh A 级和 B级间药代动力学差异 200?mg bid 和400?mg bid 在HCC患者体内耐受性良好 临床疗效的证据(SDs, 一例经证实为PR) 表 5. 2/3/4级药物相关不良事件 肝癌Ⅱ期临床试验 (10874) 国际、多中心、非对照临床试验， 评估药物治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、药代动力学（PK）、和药效动力学（PD）。 患者的ECOG评分为0或1级； Child-Pugh肝功能分级为A级或B级； 血清学检查显示为HBV或HCV，或甲胎蛋白浓度异常。 Ⅱ期肝细胞癌的安全性数据 和药物最相关的不良事件是胃肠道反应 (63%), 皮肤反应 (47%) 和全身反应（例如疲乏） (34%)。 137 名患者中，67人死亡： 与研究药无关； 主要因为疾病进展或肝功能衰竭。 Ⅱ期肝细胞癌有效性数据 按WHO标准的疾病反应率 (研究者评价)： 反应率 (PR+MR): 12 (9%) 部分缓解 ( 50%, PR): 5 (4%) 少部分缓解 (25 to 50%, MR): 7 (5%) 疾病稳定 (SD): 75 (55%) 疾病进展 (PD): 24 其他有效性指标 疾病进展时间(TTP)：168 天(1 - 577天)； 总生存期(OS)：284 天 (0 - 475天) – 既往文献表明肝细胞癌患者中位生存期为90 天。 可用于反应率的评价么? 结 论 索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性 索拉非尼具有良好的安全性分布; 剂量限制性毒性反应相对少见，且无药物相关死亡事件发生 有待进一步对肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件进行研究 TTP评价，肿瘤细胞基线pERK水平与患者应答之间呈显著相关性 基因表达谱数据可以用于Ⅲ期临床试验的进一步评价中 这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期HCC疗效的随机试验提供支持 亚太地区研究概述 患者人数 研究中心 中国大陆: 15个中心 台湾: 5 个中心 韩国: 5 个中心 * * 多吉美的作用机制与肝癌 Raf/MEK/ERK 信号传导通路在肝癌细胞的生存和生长中发挥了重要的作用肿瘤 ERK 在93%的肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活状态， I期研究表明基线期时pERK水平升高，则对Sorafenib的反应较好 (n=33) Sorafenib 在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径 ， 同时抑制VEGFR 和 PDGFR,双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成，为进一步用Sorafenib 治疗肝癌提供 了理论依据 HCC I期药代动力学研究—多吉美400mg bid 非HCC vs HCC ,非日本患者 vs 日本患者 无显著种族间差异或无显著肝功能差异 ?非日本晚期实体瘤患者 ?非日本HCC患者(Child-Pugh A) ?非日本HCC患者(Child-Pugh B) ?日本晚期实体瘤患者 ?日本HCC患者(Child-Pugh A) ?日本HCC患者(Child-Pugh B) HCC I期临床研究: 药物不良反应 Screening Cycle 1 治疗 HCC的疗效: SDs and 1 PR (RECIST评价肿瘤缩小54% ) Screening Cycle 1 索拉非尼在治疗日本HCC患者的临床Ⅱ/Ⅲ研究中 的推荐剂量为