特殊病理、生理状况患者抗菌药物的应用.ppt

特殊病理、生理状况患者抗菌药物的应用 哈尔滨医科大学附属第四医院药学部 吴玉波 主要内容 一、肝功能减退时抗菌药物的应用 二、肾功能减退时抗菌药物的应用 三、老年患者抗菌药物的应用 四、新生儿和小儿患者抗菌药物的应用 五、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用 六、免疫缺陷患者抗菌药物的应用 一、肝功能减退时抗菌药物的应用 肝脏是人体最大的腺体，其功能十分复杂。许多药物经由肝脏生物转化、解毒 和清除。 肝功能损害时药物的体内过程会受到不同程度的影响。 药物在肝内的代谢 第一期是在肝脏氧化还原或水解酶的作用下药物被氧化还原或水解，所产生代谢物的生物活性与母药不同，并可产生毒性。 第二期是在肝脏转移酶的作用下代谢物与葡糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱甘肽等形成极性增加、可溶解的代谢物，易从胆汁或尿中排泄，这些代谢产物大多数毒性较低。 肝功能减退时抗菌药物的药动学 药物在肝内代谢过程中细胞色素P450时最重要的药物代谢酶。 药物代谢可属第一期，也可属第二期或二期兼有。 肝脏具有相当大的代偿能力，因此只有肝功能严重受损时才会发生药动学的明显改变。 引起药动学改变的因素 肝脏自身代谢和清除能力的降低，常见于严重的急性病毒性肝炎伴肝实质明显损害时。 肝硬化门脉高压侧枝循环的建立，减少了药物经肝脏的代谢和解毒作用。 引起药动学改变的因素 肝病时药物与蛋白质的亲和力降低，以及肝损害时清蛋白合成的减少均使药物游离部分增加，对抗菌药物而言，即具抗菌活性的游离部分增加。 肝硬化门脉高压时胃肠道粘膜瘀血、水肿、并常伴慢性炎症而增厚，可因食管、胃底静脉曲张、破裂等情况而明显影响口服药物的吸收过程。 肝脏损害部位不同对药物代谢的影响 肝脏病变累及肝小叶，则影响明显，多见于病毒性肝炎，也可见于酒精性肝炎患者。 在原发性胆汁肝硬化的早期，病变主要累及门脉区，对药物肝内代谢的影响不明显，直至终末期肝实质受损时才表现为肝脏代谢药物功能的减退。 某些药物对肝药酶有诱导作用，如利福平在疗程中血药浓度可因药物肝内代谢加速而降低，但在肝功能损害者，对肝药酶的诱导作用减少，致血药浓度较正常人明显增高。 肝功能减退时应用抗菌药物的依据 目前常用的肝功能实验并不能反映肝脏对药物的代谢清除能力，因此不能作为调整给药方案的依据。 肝病时抗菌药物选用及其给药方案制定的参考： 肝功能减退对该类药物的药动学影响 肝病时该类药物发生毒性反应的可能性 1、由肝脏清除但仍可应用的抗菌药物 这类药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应，肝病患者仍可应用，但需谨慎，必要时减量并严密监测肝功能。 属此类情况者有红霉素等大环内酯类（不包括红霉素酯化物）、林可霉素、克林酶素等。 大环内酯类抗生素的应用 除红霉素酯化物外，红霉素碱、红霉素乳酸盐等主要由肝胆系统清除，胆汁中浓度可达血药浓度的数十倍，但在功能减退患者中并无药物浓度在血中急骤升高或肝毒性的报道，因此可按原剂量或略减量谨慎使用。 阿奇霉素和罗红霉素在肝硬化患者消除半衰期延长，肝功能减退者使用时应严密观察，并减量应用。 克拉霉素在中、重度肝功能减退者药时曲线下面积 （AUC） 改变不大，如同时伴肾功能损害时需调整剂量应用。 克林霉素、林可霉素的应用 克林霉素在肝病时清除半衰期明显延长，自正常的3h延长至6.4h，清除减慢，血药浓度升高，可引起血清转氨酶升高；也有在严重肝病时应用未见明显毒性反应报道，应谨慎使用，并需减量给药，必要时监测血药浓度。 林可霉素应用于肝病的报道较少，但肝病时其清除减少，故也宜减量慎用。 2、由肝脏清除或代谢应避免应用的抗菌药物 这类药物主要经肝或有相当量的药物经肝清除或代谢，肝功能减退时药物清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生，因此该类药物在肝病时应避免应用。 此类药有氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑等。 氯霉素、红霉素酯化物的应用 氯霉素：肝功能减退时，氯霉素与葡糖醛酸的结合作用受损，使未代谢药物的血药浓度升高，可发生氯霉素对血液系统的毒性反应，如抑制红细胞生成等；也可出现黄疸和血清转氨酶反复升高。 红霉素酯化物：肝病患者应用易出现黄疸、血清转氨酶升高等毒性反应。 利福平、氨苄西林酯化物的应用 利福平：该药有肝毒性，并可与胆红素竞争酶的结合，导致高胆红素血症。肝病患者应用后更易发生，与异烟肼合用于肝病患者更易导致肝毒性，应避免应用。 氨苄西林酯化物：肝病时酯水解后的毒性产物可在体内积聚，导致毒性发生。 异烟肼的应用 异烟肼：该药参与药物肝代谢的酶系统存在着遗传变异，正常人中存在着异烟肼快乙酰化和慢乙酰化两种情况，慢乙酰化者的消除半衰期可为快乙酰化者的 2 倍。肝功减退者应用该