博路定---施光峰baraclude new strategy.ppt

HBV感染的流行情况 慢性乙型肝炎疾病进展 病毒复制的临床意义 治疗目标 乙肝结局的替代临床指标 治疗乙肝的终点 慢性乙型肝炎的治疗策略（APASL） 博路定：全新的核苷类抗病毒药物 全面抑制HBV DNA的复制 抑制病毒复制强效快速 更好改善肝脏组织学，ALT复常 核苷初治患者2年治疗无耐药性 疗效优于目前临床使用的LVD、ADV 恩替卡韦的化学结构和药理作用 鸟嘌呤核苷类似物 强效选择性抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，对HIV无明显活性作用 胞内恩替卡韦三磷酸盐（ETV-TP)的半衰期约15 小时 对人体细胞（α、β、δ）DNA多聚酶和线粒体（γ）DNA多聚酶抑制作用较弱 通过与HBV多聚酶的天然底物（三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷）竞争抑制HBV多聚酶所有3种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA 正链的合成 ETV抑制HBV DNA的作用机制 体外研究证明:博路定是目前抑制病毒最强的核苷类药物 野生株 WT: ETV EC50 = 3.75 nM ( 300倍 更强活性) LVDR 耐药株: ETV EC50 = 29 nM (活性更强) 全球首项慢乙肝治疗的活性药物直接对比研究 各种患者治疗48周HBV DNA 平均下降幅度 HBeAg-核苷初治患者：ETV治疗48周90%患者HBV DNA达到不可测水平(300拷贝/ml) HBeAg+核苷初治患者: ETV治疗96周累积应答优于LVD 应答患者: HBV DNA 0.7 MEq/mL bDNA法 和 HBeAg 消失 病毒学应答者: HBV DNA 0.7 MEq/mL bDNA法 和 HBeAg(+) 无应答者: HBV DNA ≥0.7 MEq/mL bDNA法 HBeAg+核苷初治患者: ETV治疗96周HBV DNA300Copies/mL的患者累积比例增加 各种患者治疗48周时ALT ≤ 1 x ULN的患者比例 各种患者治疗48周时组织学改善情况 HBeAg+核苷初治患者：96周HBeAg血清转化及HBsAg消失累积数据显示ETV优于LVD 拉米夫定失效患者：HBeAg血清转化的累积数据 HBeAg+核苷初治患者:博路定持续治疗后更多患者ALT复常 中国研究显示：对核苷初治患者，恩替卡韦疗效优于拉米夫定 和阿德福韦比较：ETV治疗12周降低HBV DNA水平效果更好 和阿德福韦比较：ETV治疗12周HBV DNA 104 copies/mL 的患者比例更高 长期治疗导致基因型耐药增加 96周耐药性总结 早期对病毒强的抑制较少产生拉米夫定耐药性 抑制HBV DNA与耐药性发生的危险性 ETV安全性 博路定：慢性乙肝治疗的新策略 博路定通过抑制HBV DNA复制三个步骤发挥作用，强效快速、全面持久 相比同类的拉米夫定，博路定更好改善肝脏组织学，ALT复常及血清学转换 博路定治疗耐药发生低，对核苷初治患者2年耐药率为0% 核苷初治患者 1年 (n = 659) 2年 (n = 622) 无因耐药引起的反弹 0% 因耐药引起的病毒学反弹 LVD失效患者 1年 (n = 230) 2年 (n =154) 1年: 2 (1%) 2年: 14 (9%) 204I/V ? 180M LVDr 耐药置换是发生 ETVr 病毒学反弹的必要条件 ETVr 主要置换在 RT位点T184,S202和M250，仅出现在含有LVDr置换的病毒中 ETVr 主要置换可以被LVD治疗选择出来，并证实基线时LVD失效患者中有6%出现 Yuen et al. Hepatology. 2001; 34:785-791. 患者比例 % 6月血清HBV DNA水平(copies/mL) 0 20 40 60 80 100 8% 13% 32% 64% 200 (n = 12) 3 log10 (n = 23) 4 log10 (n = 41) 4 log10 (n = 118) 6月时血清DNA水平 VS. 61月产生的拉米夫定耐药 30% HBV DNA 3 log10 70% HBV DNA 3 log10 第3年的敏感性依据第1年HBV?DNA的高低 24 (70.6%) 敏感 10 (29.4%) 144周耐药 4 (5.0%) 144周耐药 76 (95.0%) 敏感 30% HBV DNA 3 log10 70% HBV DNA 3 log10 30%的患者（34）中, 治疗144周10个患者（29%）发展为阿德福韦耐药 第1年HBV DNA水平高预示着第3年阿德福韦耐药发生 Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36. 48周治疗