稳定性指导原则初始版与修订版对比.pptx

化药稳定性研究指导原则初始版与修订版对比分析许苗云2015.02.27一、修订历史初始版网站（CDE）发布日期 2007-08-23 修订版2015年3号通告（2015-02-05）（CFDA）二、研究内容影响因素试验（初始版为制剂＋原料，修订版针对原料药）光稳定性（制剂-修订版增加此内容）低温-冻融试验（制剂-修订版增加此内容）加速试验长期试验三、具体要求原料药试验样品要求制剂试验样品要求原料考察项目制剂考察项目影响因素试验条件要求影响因素样品放置制剂光稳定性试验（修订版新增内容）制剂其它测试项原料药加速试验条件要求原料药长期试验条件要求制剂加速、长期试验条件要求非渗透性或半渗透性容器包装的制剂拟冷藏的制剂拟冷冻贮藏的制剂变更稳定性承诺原料药试验样品要求相同点1、影响因素试验中试规模批次的样品1批，加速长期为中试规模的样品3批，其合成路线、生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致。2、试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致。3、包装容器应与商业化生产产品相同或相似（加速、长期）。不同点 修订版提到影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长期试验通常采用3个批次的样品进行。制剂试验样品要求相同点制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行。药物制剂的处方、制备工艺应与生产规模一致。试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。不同点初始版口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位左右，大体积包装的制剂（如静脉输液等）的批量至少应为稳定性试验所需总量的10倍，修订版新制剂3个注册批次其中2批必须至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤。仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产。在条件许可的情况下，生产不同批次的制剂应采用不同批次的原料药。原料考察项目原版一般考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面，具体品种的考察项目设置应参考≤中国药典≥现行版有关规定。修订版原料药（影响因素、加速、长期）的考察项目通常包括： 性状（外观、旋光度或比旋度等） 酸碱度、溶液的澄清度与颜色? 杂质（工艺杂质、降解产物等） 对映异构体 晶型 粒度 干燥失重/水分 含量另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。微生物限度。制剂考察项目制剂的考察项目通常包括： 性状（外观） 杂质（降解产物等） 水分 含量另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验方法，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。影响因素试验条件要求初始版指导原则 至少1个批次中试规模（原料药＋制剂）高温试验60℃（0、5、10天）高湿试验RH90%±5%或RH75%±5% （0、5、10天）光照试验，照度4500lx±500lx（0、5、10天）修订版指导原则 至少1个批次中试规模（原料药）高温试验50℃或60℃（0、5、10、30天）高湿试验RH90%±5%或RH75%±5% （0、5、10、30天）光照试验总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2（0、5、10、30天）另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验。备注：制剂影响因素只提到光稳定试验并未明确制剂影响因素试验其它考察条件。影响因素样品放置初始版指导原则一般将原料药供试品置适宜的容器中（称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验，一般采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。修订版指导原则固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。制剂光稳定性试验（修订版新增内容）试验条件要求总照度不低于1.2×1