湿热灭菌工艺验证-孙克刚总工.ppt

湿热灭菌工艺验证  2008年 6月 南京 目录 一、湿热灭菌工艺验证的目的、意义 二、国外湿热灭菌工艺验证指导原则 与申报资料的要求简介 三、工艺验证的具体内容与方法 1、灭菌柜的验证 2、微生物挑战试验 3、容器密封性试验 4、过滤系统的验证 5、再验证 四、总结 一、简要说明湿热灭菌 工艺验证的目的、意义 1970年~1975年，美国因输液污染所导致的并发败血症事件有400多起，这在美国国内引起强烈的反响。FDA从1975年开始进行了深入、广泛的调查，发现这些事件并不是出于企业违规生产，而是整个生产体系中的不稳定因素所致。 此后，FDA于1976年首次将验证列入GMP。承认在无保证系统中，过程控制优于结果检验。 30多年过去了，注射剂染菌所致的药难事件降临我国，“欣弗”事件使得无菌制剂的无菌保障问题成为公众关注的焦点。 药品监管部门根据无菌制剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平可行的对策是必要和及时的，保证了药品的用药安全。 为此，国家药监局 专门下发文《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知 -- 国食药监注［2008］7号》，在通知的附件1“化学药品注射剂基本技术要求（试行）”中明确规定： “小容量注射剂”应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂【建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12）。但均应保证产品灭菌后的SAL≯10-6。采用其他（F0＜8）的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可】。 如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂”。并要求此项工作在产品再注册期间去完善工艺验证。 2005年版中国药典将终端灭菌产品的无菌保证要求规定为微生物污染概率不超过百万分之一(SAL≯10-6)，其相应的灭菌程序是：湿热灭菌的条件通常采用: 121℃，15min； 121℃，30min； 116℃，40min 二、国外湿热灭菌工艺验证 指导原则与申报资料的要求简介 以FDA为例: Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products 人用和兽用药品申请时提交灭菌工艺验证文件的指导原则 灭菌工艺验证的文档准备 为了证明灭菌程序及其相关的监控规程能稳定而可靠地获得某个无菌的产品，必须设计并进行一系列的科学试验(包括试验方案和记录)。 根据科学的方法、有效的文件和记录以及结果才能得出科学的结论－－灭菌程序有效性已被验证。 一个药品，无论是用最终灭菌法还是无菌工艺，在申报材料中详细说明并在产品生产中拟采用的条件和规程。获得灭菌程序验证的数据。 最终湿热灭菌程序的资料 A. 对产品及灭菌程序的说明 B. 灭菌程序的热力学确认 C. 灭菌程序的功效 D. 环境的微生物监控 F. 细菌内毒素试验及其方法 G. 无菌检查的方法及判定合格的标准 H. 制订及遵循正式书面规程的证据 A. 对产品及灭菌程序的说明 药品及容器-胶塞系统 灭菌程序 灭菌釜程序及其性能指标 灭菌釜的装载方式 灭菌过程的监控方法 灭菌程序的热力学确认 热分布及热穿透试验 热力学监控 装载方式的热力学影响 批记录中应有的资料 灭菌程序的功效 污染菌的特性及鉴别 污染的标准 生物指示剂的鉴别、耐热性及稳定性 污染菌耐热性与生物指示剂耐热性的比较 微生物挑战试验 D. 环境的微生物监控 E. 容器--胶塞系统及包装的完好性 F. 细菌内毒素试验及其方法 G. 无菌检查的方法及判定合格的标准 H. 制订及遵循正式书面规程的证据 三、工艺验证的具体内容与方法 热力灭菌的作用是一决定于热暴露，微生物数及微生物耐热性三者的概率函数。 目前工业上在选择灭菌过程时有二种基本的试验法。 第一法是依据产品的原始微生物数（带菌量）与微生物的耐热性能来确定灭菌过程的参数。从微生物数与耐热性二者可算出达到10-6存活概率所需的热量。 第二法为过度杀灭法、是对耐热产品正常使用的方法。如能采用过度杀灭法，则可省去带菌量与耐热性试验而决定灭菌过程，较方便有利。 湿