第三章血药浓度测定及给药方案.doc

第3章 治疗药物监测与给药方案 提要 治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液中或其它体液中的浓度，用以评价疗效或确定给药方案，使给药方案个体化。治疗药物监测具有临床指征，合理应用这一技术及正确解释血药浓度值，提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理用药。 第1节 治疗药物监测 一、概 述 治疗药物监测(therapeutic drug mornitoring，TDM)，是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导；主要是指设计或调整给药方案。因此，近年来国外又将其统称为临床药物代动力学监测(clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM)。 传统的治疗方法是参照药物手册推荐的平均剂量给药，结果是一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，有的却出现了毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素。①个体差异。年龄；性别、体重、胖瘦、药物代谢类型以及其他遗传因素；②药物剂型、给药途径及生物利用度。不同剂型及给药途径影响药物的吸收，不同厂家的产品，可因生物利用度的差异而导致体内药量的显著差异；③疾病状况。影响药物处置的重要脏器，如心、肝、肾等功能的改变，亦影响药物的t1/2及清除率，同样会影响所需剂量；④合并用药引起的药物相互作用等等。因此，只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。 在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。比如，病人服药后未出现预期的疗效，除了药物选用不当之外，还可能由下述原因造成：①剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大；②生物利用度低；③药物相互作用引起的酶诱导效应等。究竟是何种原因，临床上难以确定。往往只有采取反复试验，不断摸索的办法，寻找较好的治疗方案。这样做不仅费时费力，而且增加了病人发生毒副反应的机会，甚至有可能贻误病情。 药物治疗上的盲目性，有可能导致错误的结论。如，抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。 多年来，国内外开展TDM的临床实践已充分肯定了TDM对于药物治疗的指导与评价作用，以及提高合理用药水平所起的作用。例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47%提高到74%。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44%，经TDM及给药方案调整后，中毒率控制在5%以下。 二、血药浓度与药理效应 药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，产生药理作用。对大多数药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比。实验表明，普鲁卡因胺在体外心脏灌流试验中，其心肌电生理作用与其在灌流液中的浓度呈正比，增加或撤除该药时，其作用便随之增强与消除。然而，直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，不易做到。通常我们只能测定血液中的药物浓度。药物进入人体后，由血液运送至其作用部位(受体部位)。血液中的游离药物通过扩散进入细胞外液，进而扩散至细胞内，与受体相结合。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成了一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接地反映了药物在受体部位的浓度。 大量的临床研究和分子水平的药理学研究表明，药物的药理作用与血药浓度之间的相关较之药理作用与每日总剂量的相关性要好得多。相同的血药浓度甚至对不同种属的动物具有极为相似的药理效应。如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg／kg及lOmg／kg，相差达几十倍，但有效血浓度都在10～20ug／ml之间(《临床药理学》，李家泰主编)。而剂量与血药浓度之间的相关较差。有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时，测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(10-20ug／m1)的仅11例(26.2％)，低于10ug／ml的23例(54.8％)，高于20ug／ml的8例(19％)，其中有三例超过30ug／ml。之所以剂量与血药浓度之间的相关性较差，是因为存在着较多的可能影响血药浓度的因素(图3—1)。 剂量