第六章 农药构效关系.ppt

第六章 农药构效关系研究 自 1962年Hansch 和Fujita 在Nature 上首次报道了研究结构与生物活性之间定量关系(Quantitative structure-activity relationships, QSAR)的方法以来，定量构效关系研究已成为药物化学的中心内容之一，它主要是采用数理统计的方法研究化合物的生物活性与化学结构之间的变化规律，并用一定的数学模型来概括和表达构效关系的量变规律。通过结构与生物活性之间定量关系的研究不仅有助于了解药物在体内的作用情况，探索作用机制，描述受体图像，预测同源物的生物活性，避免合成过多的化合物，从而提高合成效率，而且还可以帮助人们设计出具有更高活性、高选择性的生物活性分子。 与此同时，Free和Wilson也尝试用数学加和模型研究定量构效关系获得成功。此外Kier等根据拓扑学原理用分子连接性指数作为描述化学结构的参数，这些用物化参数、结构参数和拓扑参数与生物活性进行相关性的研究，大多用多重回归分析方法来求出描述构效关系的数学方程。定量构效关系研究在药物设计中的重要意义是显而易见的。 到目前为止，QSAR在研发农药中的应用获得了很大的成功，这方面的成绩甚至超过了药物领域的创制研究。至今已有多种商品化农药是采用 QSAR的方法研制出来的，其中如除草剂苯嗪草酮 ，溴丁酰草胺 ，杀虫剂联苯菊酯及杀菌剂叶菌唑、种菌唑等。 药物生物活性产生的过程 药剂从处理点到作用点移动的难易，受药物透过细胞壁难易，对组织内蛋白质及脂类亲和力大小，以及遭到代谢分解的难易等因素支配。药物在生物体内传送时，如果其亲脂性越大，则在脂肪层中越容易滞留；反之，若其亲水性越大，则在水中越容易滞留。 药剂到达作用部位后，药物与作用点相互作用的难易程度与有机反应的情况相类似，必须考虑到药物分子的电性及空间立体大小的影响，作用点可看做是核酸、酶、蛋白质及细胞膜等生物体大分子的一部分，所以也应考虑到药物的亲脂性要有利于它与作用点的相互作用。因此药物分子亲脂性（即疏水性）、结构中的电性及立体大小与其生物活性密切相关。 由于药物分子与受体的相互结合具有一定三维空间要求，为了更准确表达药物受体之间的相互作用，有必要从三维空间上来探讨药物分子结构与活性关系，以建立更加合理的作用模型。 在药物定量构效关系研究中，陆续出现了几种考虑生物活性分子与受体结合时三维结构性质的研究方法，如分子形状分析方法、距离几何学方法以及比较分子力场分析方法等，这些方法统称为三维定量构效关系 （3D-QSAR）方法。 3D-QSAR与Hansch-Fujita方法的最大不同就在于，它们都考虑了生物活性分子的三维构象性质，引入了与生物活性分子的三维结构信息有关的量作为变元。这些方法能够比较精确地反映生物活性分子与受体作用的真实图像，更深刻地揭示药物受体相互作用的机理。其中以Crammer等提出的比较分子力场分析方法(Comparative molecular field analysis， CoMFA)最引人注目，发展也最迅速。 Crammer等认为，药物分子与受体之间的可逆性相互作用，主要是通过非共价键作用如范德华力、静电相互作用以及氢键来加以实现的，作用于同一受体的一系列药物分子与受体之间的上述三种作用力场应该有一定的相似性。这样，在不了解受体三维结构的情况下，研究这些药物分子周围三种作用力场的分布，把它们与药物分子的生物活性定量地联系起来，应该可以推测受体的某些性质，同时可依此建立一个模型来设计新的化合物，并定量地预测分子的药效强度，这就是CoMFA的物理本质。 （1）确定药效构象 确定研究化合物的药效构象，依据合理的叠加原则把一系列化合物叠加到一个包含全部化合物分子的空间网格上。药效构象就是指药物分子在与受体相结合时所采取的空间构象。当药物与受体作用时其与受体生物大分子活性部位结合时的构象，不一定是全局极小构象，只是某一低能构象，如果受体大分子三维结构不清楚时要确定柔性分子的药效构象是比较困难的，目前确定药效构象常用的方法有以下2种： ①如果已知某些药物分子与受体结合的 X射线衍射数据，就把药物分子此时所取的构象作为药效构象，其他没有晶体结构数据的同类药物分子，选取与这一分子构象相似的低能构象作为药效构象。 ②绝大多数情况下，由于实验手段所限，药物与受体结合时的晶体结构是不知道的。这时，我们可以选取研究对象中生物活性高柔性又小的两三个分