肿瘤 异质性.doc

肿瘤 异质性 人体恶性肿瘤是由不同病理表现及生物学行为的细胞亚群构成。临床上即使同一病理类型的卵巢肿瘤，由于肿瘤细胞异质性，对化疗药物反应性和临床预后明显存在差异[1]。研究显示即使遗传背景完全相同的卵巢癌细胞系，也存在不同转移潜能的异质性克隆[2]。因此，正确理解肿瘤异质性，有助于恶性肿瘤的诊断及治疗的选择。 一、肿瘤异质性定义 异质性是指性质上的多样性或缺乏一致性的不同成分的组合，是生物在自然界的特征之一，也是生物多样性和自然界存在的重要保证，是达尔文进化论及物种多样性的基础。 肿瘤的异质性主要指同一肿瘤内部由于肿瘤细胞系不同而造成的肿瘤细胞的差异，主要表现在组织学、抗原性、免疫性、激素受体、代谢性、生长速度和对化学药物敏感性、浸润和转移等差异[1-2]。肿瘤恶性转化时涉及始发突变、潜伏、促癌和演进多步骤和多基因突变，而多次突变则成为肿瘤细胞异质性基础。最近研究显示，在肿瘤组织中可能存在一小部分具有干细胞性质的细胞群体，它们具有自我更新能力和多向分化潜能，产生具有异质性的分化细胞[3-5]。因此，肿瘤干细胞也是肿瘤异质性基础。 二、肿瘤异质性临床表现 1.肿瘤个体异质性:肿瘤存在地域、种族、流行病学等方面明显的差异，尤其表现在个体肿瘤发生的不同敏感性上。因此，在肿瘤研究中强调采取多中心、大样本的临床随机对照试验，旨在克服个体异质性的差异;在肿瘤治疗方面，强调规范化的同时，也应注重个体化治疗。 2.肿瘤结构异质性:主要表现在器官、组织和细胞水平形态学差异。组织器官大体表现如形状、大小、颜色、质地、数目、包膜等;镜下表现为不同组织结构如巢状、小梁状、乳头状、筛状等;细胞形态差异如小细胞、大细胞、立方状、柱状、圆形等。肿瘤结构异质性易导致病理诊断的复杂性和混沌性。因此，临床为阐述肿瘤异质性，对肿瘤组织进行组织学分级[6]。 卵巢浆液性乳头状癌是最常见卵巢恶性上皮性肿瘤，临床上将其分为低分化、中分化和高分化三级。近年来大量临床病理学和分子生物学研究提示，浆液性卵巢癌的发生为二元论模型:即低级别和高级别。其中低级别浆液性卵巢癌发生存在多步骤过程，包括前体病变-交界性病变-癌;而高级别浆液性卵巢癌则直接起源于卵巢表面上皮或包涵囊肿，缺乏前体病变。因而，即使同一类型浆液性卵巢癌，由于其不同形态学和遗传学特征，其组织学分级存在差异[7-9]。 3.肿瘤细胞生长异质性即时间异质性:细胞生长周期是每个增殖细胞从一次分裂结束时到下一次分裂结束时的整个过程，包括G1期、S期、G2期和M期;处于静止细胞群的静止细胞(G0期)。肿瘤组织中的肿瘤细胞由增殖细胞群、静止细胞群和无增殖能力细胞群细胞混合组成，显示肿瘤细胞的非同步性，即时间异质性。在增生肿瘤细胞群体内，约10%细胞处在S期;G0期的细胞有一定的增殖能力，在受到一定内外因素刺激下成为增殖细胞，进入增殖细胞群，可能为肿瘤复发的主要根源。因此，肿瘤细胞时间异质性可能是复发理论基础之一。 4.肿瘤细胞遗传异质性:目前研究显示多数恶性肿瘤中，瘤细胞的染色体组型存在各种异常改变。这种改变在不同肿瘤细胞和肿瘤中存在差异，即使在相同遗传背景的肿瘤细胞系中不同代细胞间也存在差异。另外，在肿瘤的发生过程中，瘤细胞的染色体组型也可变化，即发生遗传变异。一般遗传变异包括非随机和随机性改变，其中非随机改变仅限于约50%的染色体，部分变化具有肿瘤类型的专一性。其表现为镜下可见的染色体改变，或镜下不可见亚显微水平改变，如基因突变或染色体缺失或重复等。已有研究显示卵巢肿瘤存在家族聚集性或遗传性，约10%~15%的卵巢癌以家族聚集的形式发生，仅有5%为显性遗传性模式，如位点特异性遗传型卵巢癌综合征、卵巢癌-乳腺癌综合征、遗传性非息肉结肠-直肠癌综合征等。卵巢恶性肿瘤染色体改变比较复杂，如1、3、6号染色体的重排和缺失，如1p3~4、3p14~21、6q15~21等[8]。因此，在肿瘤生长整个过程中存在着基因改变，表现为染色体倍性的异质性[10-11]。 人群中单个基因可表现出相当大突变即基因异质性。如目前研究显示p53基因中存在至少2000个不同的点突变，许多突变对功能改变无影响;其他在DNA中贮积的点突变可通过许多不同的机制包括基因丢失、基因扩增以及DNA甲基化等导致基因不稳定性增加及其产生功能障碍的蛋白质，这些紊乱可引起生物功能及生物标记物表达多相性。另外基因紊乱还可发生在染色体，这种基因异质性的形态学表现之一为非整倍体状态，见于多数实体肿瘤。 近年来研究显示p21、c-myc、HER2/neu、p53、Rb等100多个癌基因与抑癌基因参与卵巢癌的发生与发展，这些基因及其蛋白质产物可出现在正常细胞发生恶性转化过程中，发挥促进或抑制肿瘤作用，提示卵巢肿瘤发病的基因多样性即异质性。 5.肿瘤细胞功能异质性:由于肿瘤的基因异