新药处方工艺研究PPT.ppt

全东琴 军事医学科学院毒物药物研究所 新药的制剂处方工艺研究探讨 新药研究的任务 新药研究是一个严谨和复杂的过程 新药研究的主要内容 临床前研究 ● 内容：药化、分析、制剂、药效、 药理、药代和毒理学 ● 目标：为临床研究提供安全、有效、 可控的药物 安全性 一般药理学 急、慢性毒理 有效性 可控性 不良反应 安全系数 治疗指数 有效剂量 有效时间 作用机制 药效学 药代学 化学合成 药物分析 制剂学 药物成分 药物质量 释放速度 新药临床前研究的主要内容 核查要点 处方工艺研究及试制 1. 研究及试制条件、设备 *1.1 处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。 仪器设备型号、编号，使用记录 *1.2 样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。 1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。 核查要点 2. 原料药 *2.1 应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药 生产企业销售情况进行核查。 *2.2 购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。 *2.3 购入量应满足样品试制的需求。 原料药购置量小于使用量 核查要点 3．样品 3.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致。 处方筛选后小试2~3批，检验处方工艺的重复性与稳定性，一批进行影响因素实验，确定包装、贮存条件，然后中试三批，其中一批除去外包装进行影响因素试验，三批模拟上市包装进行加速、长期稳定性试验。 核查要点 3．样品 3.2 尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。必要时要求在现场利用检测仪器设备进行鉴别检验。 核查要点 4 研制记录 *4.1样品的试制应有制备记录或原始批生产记录。 ★4.2 申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进行。 4.3 样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等。申报批准文号所需样品的原始批生产记录应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。 核查要点 4 研制记录 4.4 申报批准文号所需样品的原始批生产记录应与申报工艺一致。 4.5 各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致。 核查要点 4 研制记录 4.6 处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体内容。 与资料相同，照抄资料，具体试验过程不详细：称量数据（天平的精确度）、搅拌时间、如干燥温度、时间（起始—结束）。 核查要点 真实性 原始性 实验记录要求 实验设计 研究题目 实验目的 理论依据 研究方法 预期结果 工作进度 实验材料 经费预算 实验记录要求 实验记录 实验名称：本次实验的题目 实验时间：2013.06.14 实验环境：温度、湿度 实验目的：本次实验目的 实验材料：仪器、试剂、辅料、动物（批号、来源） 研究方法：新建、引用 实验结果：数据、表格、图片 结果讨论：分析数据，做下一步实验设计。 实验记录要求 实验记录注意事项 书写:碳素/钢笔，不可用铅笔，英文缩写首次须中文注释 修改：修改处画斜线，不可涂黑，并由修改人签字 图片、照片：不得贴在记录纸背面，打印纸折叠或剪贴在记录纸上。 国外处方工艺研究内容——注射剂 第二部分 1 研究主要内容 1 研究主要内容 1 研究主要内容 1 研究主要内容 1 研究主要内容 原料药的理化性质 吸湿性、静电性、溶解性、流动性、稳定性（杂质控制）、残留溶剂 1 研究主要内容 离子相容性研究 表1 离子及其来源 研究可能的离子与成品制剂的相容性。将适宜的离子或化合物加入制剂溶液中， 40℃下加速实验，以监测溶液外观变化，变化的结果按时间进行记录。保证实验条件始终得到有效控制。 1 研究主要内容 实验数据表明，对碱和碱性离子不稳定，易变为红黑色或紫色。硫酸根离子和氯离子会导致药物从水中析出，而亚硫酸根离子无此反应。 建议：不宜与碱性金属离子及其化合物接触。 表2 离子相容性实验结果 1 研究主要内容 溶解度的pH依赖性 作为处方前研究的一部分，考察了AQ溶解度与pH之间的关系。 当pH值大于6时， AQ极易溶于水；pH值为8时，其溶解度大于 250mg/mL；pH小于或等于6时，其溶解度大约为35 mg/mL。 1 研究主要内容 水溶液中pH稳定性 采用下列缓冲液，考察pH值对AQ水溶液稳定性的影响： 醋酸盐缓冲液(pH=3) 醋酸盐缓冲液(pH=5) 磷酸盐缓冲液(pH=7) 碱式硼酸盐缓冲液(pH=9) 碱式硼酸盐缓冲液(p