浅谈BFS生产工艺的选择与设计.docx

浅谈BFS生产工艺的选择与设计张洪飞（湖南千山制药机械股份有限公司，湖南 长沙 410100）摘要：以BFS工艺的相关法规要求入手，从非最终灭菌产品与最终灭菌产品2个方面阐述了BFS生产线的工艺布局设计，并简议了用BFS技术生产的工艺选择。关键词：BFS；选择；设计；非最终灭菌产品；最终灭菌产品来，BFS无菌灌装技术的应用在我国制药行业也已形成高潮。0引 言吹瓶（Blow）、灌装（Fill）、封口（Seal）三合一无菌灌装工艺，简称BFS工艺或三合一无菌灌装工 艺。在新版GMP附录1无菌药品中将其定义为“吹灌 封技术”（以下简称BFS技术）。BFS技术实质是一种无菌灌装技术，在这一工 艺过程中，塑料粒子通过高温高压的挤出过程达到 无菌状态，然后容器的制作、产品的灌装、容器的封 口这3种工艺过程均在机载风淋室保护下的无菌工 位完成。其基本不受外界因素的干扰，具有非常可 靠的无菌保障能力。BFS无菌灌装技术，以其50多年的应用历史充 分证明了它的安全性和可靠性。吹灌封技术是目前 国际上公认的无菌保障能力强、生产效率高、生产 成本低、节能环保的无菌灌装技术。全球大约有2 000条BFS生产线应用于制药、化妆品、食品包装、 医疗器械、特殊无菌产品包装等领域的无菌产品的 生产。由于BFS技术使用塑料包材，具有多种多样 的包装形式，产品适合多种用途，并具有无菌生产、 无菌使用等特殊功能，因此目前BFS无菌灌装工艺 成为了无菌药品生产的首选工艺，在发达国家已有50% 以上的大小容量注射剂是应用BFS 技术生产 的。同时，BFS技术也为新的无菌产品的开发提供 了一个新的工艺路线和技术平台。新版GMP实施以1BFS工 艺 的 相 关 法 规 要 求《中华人民共和国药品管理法》第9条：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本 法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品 监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《规范》的要求进行认证；对认证合格的企业单位， 颁发认证证书。新版GMP附录1： 第2章“原则”第4条：无菌药品按生产工艺可分为2类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分 或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第5章“吹灌封技术”第17条：用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋 装置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，该 设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条 件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标 准；在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。最终灭菌工艺是指将完成最终密封的产品进 行适当灭菌的工艺，无菌生产工艺是指在无菌环境22 制药装备·2015 年 2 月·第 2 辑Zhuangbeiyingyong yu Yanjiu◆装备应用与研究条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法。按照规范应用BFS无菌灌装技术，可以生产非最终灭菌 和最终灭菌2种无菌产品；BFS生产线的工艺布局 也可根据生产工艺要求按最终灭菌和非最终灭菌2 种方案设计，但工艺布局必须符合新版GMP 的要 求。国产BFS设备在设计时充分考虑了设备对工艺的 兼容性，完全可以适应最终灭菌和非最终灭菌2种工 艺需要。在设备选购时用户应根据生产工艺、产品特性等提出相应的URS，保证设备符合工艺要求。解上的差异和生产工艺的不同，在BFS生产线设计和工艺布局上也出现了各具特色的多样性。从法规 要求和国内外成功案例分析情况来看，BFS无菌灌 装工艺的生产线和工艺布局不能完全照搬小容量 “洗、灌、封”工艺和“大容量塑瓶”生产线的工艺模 式，而是要符合BFS技术的相关法规，并将BFS设备 的应用同提高生产工艺的技术含量、提高生产过程 中的风险控制能力、提升产品质量、节能减排等因 素统筹进行考虑，不应将先进的BFS技术变为简单的“换包材”。2BFS生 产 线 的 工 艺 布 局 设 计2.1用 BFS 技 术 生 产 非 最 终 灭 菌 产 品 的 基 本 工艺 路 线非最终灭菌产品的基本工艺路线：无菌称量— 生产线CIP/SIP—产品无菌配制—BFS无菌灌装— 贴标/印字—产品检漏包装。2.1.1无菌称量按新版GMP第52条要求：“制剂的原辅料称量 通常应当在专门设计的称量室内进行”。传统的称 量间通常采用送、回风＋除尘罩的方式，原辅料称 量时产生的粉尘，会通过气流的运动在对操作人员 和物料造成污染和交叉污染的同时，对空调系统也 造成无法消除的污染。无菌称量通常是指在一定条件下的负压称量间（仓）（图1）内进行原辅料的称量。新版GMP附录1第5章“吹灌封技术”第18条：因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和 确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现 性、设备所