药物不良反应的判定与其研究方法_续一_.docx

药物不良反应的判定与其研究方法（续一）122杜文民，王永铭，程能能1（上海市药品不良反应监测中心，上海200040）2（复旦大学药学院药理教研室，上海200040）中图分类号：R954文献标识码：A文章编号：1672-8629(2004)02-0017-04药物不良反应(ADR)的监测研究因许多药源性灾难应运而生。在“反应停”事件的推动下，1962年，世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药物灾难性事件的有效措施，并“确保将药物新的严重不良反应迅速通报到各国卫生行政机构”，遂在美国成立药物不良反应合作监测的国际组织，试行一段时间后，于1971年在瑞士日内瓦建立全球ADR数据库，1978年搬迁到瑞典的乌普萨拉（Uppsala）市至今。现代药物治疗学的发展，要求药物不仅要治疗好疾病，而且要防治可能或潜在的药物不良反应的发生。要合理、安全、有效地用药，首先必须对某药所可能发生的ADR谱有明确的认识。由于受新药临床前各种因素的制约，对其ADR谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监测(PMS)即IV期临床试验，以完成对一个新药的全面评价。据国外报道，6.7%的住院病人会发生严重药物不良A型ADR（量变型异常）：是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻后消失，发生率高（1%），有与药代动力学相关的时间关系，重现性高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发效应等。A型ADR一般可以采用的宏观评价方法有：(1)(2)(3)临床实验和随访研究；自发报告系统；处方事件监测；(4)医院集中监测；(5)实验室研究（包括动物实验、分子生物学实验、细胞生物学实验等）。B型ADR(质变型异常)：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低（1%），但死亡率高；无剂量依赖性；发生机理和因果关系难以确定；无重现性；具有特异性；通常比较严重；背景频率低。B型不良反应又可分为药物异常性和病人异常性2种。特异性遗传素质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于B型不良反应。B型ADR一般可以采用的宏观评价方法有：(1)自发报告系统；(2)处方事件监测；(3)病例对照研究；(4)大型数据库和记录联接系统。C型ADR：是一类比较少见的不良反应，不能归为A型或者B型，可以将它们归为C型或者更多分型。此类ADR往往表现在自发呈报系统中，发生率的升高特点有：背景发生率高、反应不典型、无药代动力学的时间关系、通常潜伏期长、发生机制难以确定、重现性差。C型ADR一般可以采用的宏观评价方法有：(1)随访研究（大规模、长期，包括队列研究）；(2)病例对照研究；17[1]反应（包括用药错误）。16.2%的病人住院是因为药物相关性，其中治疗失败54.8%，不良反应32.9%，超剂量[2]12.3%，49.3%是可以避免的。WHO的药物不良反应定义：一般是指在正常用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。药物不良反应的分型方法有很多种，一般分为A型、B型、[3]C型3种。不同类型的ADR，因果关系的确定与研究方法有所不同。ADR因果关系评价方法可分为宏观评价和微观评价，所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说；所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断。1宏观评价方法作者简介：杜文民(1968-),男，药理学博士，副主任药师，药理学、药物流行病学及药品不良反应监测等方面的研究。讲座Lecture讲座ChineseJournalofPharmacovigilance2004年10月第1卷第2期(总第2期)数据库和记录联接系统。自发报告系统对于C型不良反应评价和确定作用有限，但是可以提供信号。临床实验和实验室研究与传统药理学研究方法一致，本文不再赘述，以下就一些药物流行病学与药物警戒学评价方法逐一介绍。1.1病例对照研究(CaseControlStudies)病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系，即是Herbst等通过病例对照研究发现的。阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女，但是在1966～1967年美国的Vincen