药物设计学第四讲CADD理论与方法.ppt

* * CPK模型，显示了不同元素以及分子不同部分的相对体积。这种模型基于球形的电子云，原子之间和键之间的键连接不能直观的表示。但是与其他模型相比，CPK模型能更好地带给人们有关分子空间的第一印象。 * 范德华表面，通常也成为硬球模型，或者范围模型，它和空间填充模型相对应，是对分子表面最简单的表征。它由所有原子的范德化半径决定。在处理过程中，我们首先需要得到每个原子的范德化半径。在一个分子中，成键原子的范德化半径所构成的球将会有一部分相互渗透重叠，组合后得到的原子球表面成为范德化表面。Connolly表面和范德化表面相比，是一个平滑的表面，它是通过一个在范德化表面滚动球形探针，得到的表面就是Connolly表面。通常把水分子的半径作为一个通用的球形探针。溶剂可及表面是一类较为精确的表面，它包含了connolly表面，和范德化表面计算类似，通过一个在范德化表面滚动球形探针，探针中心运动的轨迹决定了分子的溶剂可及性表面。溶剂排斥表面与Connolly表面密切相关，从另外一个角度来定义分子表面，假设溶剂分子可以进入分子内，同时检测当溶剂环绕分子时分子看起来呈现的状态。 * * 这个给出Tryptophan的分子表面。事实上，分子的表面可以通过不同的方式表示，可以通过网状，固体状及半透明状的形式来表示。半透明状或者是网状的表示方法在表示分子表面的同时，还可以看到分子的三维结构。无论在研究分子的相互作用，反应还是性质，对分子表面的研究对非常重要。 * 几十年来，量子化学发展非常迅速，刚开始只是个别的一些工作，目前已成为物理化学的主要内容之一。不仅如此，量子化学已深入到化学的各个领域，并作为一个强有力的工具广泛应用于物理学、生物学、药学、大气科学、环境科学、材料科学等诸多学科领域。可以毫不夸张地说，只要一个科学领域有从原子或分子层次进行认知的需要，量子化学都有它的用武之地。随着量子化学理论及方法的不断完善，量子化学计算软件用户界面的不断改进以及计算机性能的提高，量子化学将不再是理论化学家的专有工具，而是广大实验科学家包括药物化学家的必备工具之一。 * * 由于量子化学从头计算方法耗时，需要大的内存和磁盘空间。虽然随着计算机性能的提升，所能处理的体系越来越大，但还是远无法与计算量正比于电子数的四次方相比。因此从头算目前还只能处理相对简单的分子。为了使量子化学方法能处理更大的体系，人们尝试多种办法来减少计算量。半经验量子化学计算方法即是在这一背景下产生的。由于很多药物分子通常具有较大的分子量，而且药物分子设计中往往要对一系列的体系进行处理，因此半经验量子化学计算仍是该领域一种广泛应用的方法。 * * * * 3、Energy Minimization（能量优化） 为了确定分子低能构象，就需要求解与其对应的分子势能面上的极小值，这一过程称为能量优化（energy minimization）。 Starting geometry Easy to implement; useful for well defined structures Depends strongly on starting geometry - + * 分子力学的能量优化方法较通用，计算速度快，但在最小化中只允许体系能量下降，而不能上升，因而有着陷入局部最小值的缺陷。 * energy * Population of Minima Most minimization method can only go downhill and so locate the closest (downhill sense) minimum. No minimization method can guarantee the location of the global energy minimum. No method has proven the best for all problems. Global minimum Most populated minimum Active Structure * 基于导数能量最小化方法总结 Steepest Descent (最速下降法) Robust. Convergence guaranteed on quadratic surfaces. Slow to converge especially near the minimum. Conjugate gradient, Quasi NR (共轭梯度法) Converges in approximately N steps for N degrees of freedom. Convergence guaranteed on quadratic surfaces. Unstable aw