第三章第四节 组胺 受体拮抗剂 H1.ppt

结构和化学名 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 第四节　组胺H1 受体拮抗剂 Histamine H1Receptor Antagonist 组胺的结构 4（5）-（2-氨乙基）咪唑 N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα Histamine 的生理作用 重要的化学递质 –在细胞之间传递信息 –参与一系列复杂的生理过程 组胺受体 H1、H2和H3受体 组胺 H1受体 作用的效应 引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩 –严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 引起毛细血管舒张 –导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感 参与变态反应 组胺 H2和H3受体 作用的效应 H2受体 –引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 与消化性溃疡的形成密切相关 H3受体 –已在中枢神经和一些外周组织中发现 作用尚不明确 抗组胺药的历史 1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生 –对支气管痉挛有保护作用 开始H1受体拮抗剂研究 至今，未间断 H1受体拮抗剂的发展 第一代H1受体拮抗剂 非镇静性抗组胺药 第一代H1 受体拮抗剂 易于通过血脑屏障进入中枢 –脂溶性较高 –产生中枢抑制和镇静的副作用 选择性不够强 –呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用 非镇静性抗组胺药 难以通过血脑屏障进入中枢 –引入亲水性基团 –克服镇静作用 对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用 –Clemastine和Loratadine H1受体拮抗剂的分类(按化学结构） 1、乙二胺类H1受体拮抗剂 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。 2、氨基醚类H1受体拮抗剂 。 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的 中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、 头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的 发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。 氨基醚类H1受体拮抗剂 氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。 氯马斯汀 Clemastine 司他斯汀 Setastine 3、丙胺类H1受体拮抗剂 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate 氯苯吡胺 扑尔敏 结构特点 丙胺类 光学活性 S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 –急性毒性也较小 R-构型（左旋）为消旋体的1/90 扑尔敏为消旋 合成 代谢 吸收迅速而完全 排泄缓慢 –作用持久 极性代谢物 –N-去一甲基 –N-去二甲基 –N-氧化物 –及未知的 作用 作用较强，用量少，副作用小 –适用于小儿 用于过敏性疾病 –鼻炎，皮肤粘膜的过敏 –荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热 –接触性皮炎 –药物和食物引起的过敏性疾病 副作用 嗜睡 口渴 多尿 等 丙烯类似药物 E型体的活性 〉Z型体 4、三环类H1受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。 X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定 氯雷他定　Loratadine 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。 氯雷他定　Loratadine 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。 5、哌嗪类 H1受体拮抗剂 用Ar（Ar‘）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。 盐酸西替利嗪