第二次理论课 特殊毒性试验.ppt

围产期毒性试验 动物：小鼠或大鼠每组１５—２０只孕鼠，家兔每组８—１２只孕兔。????给药时期：妊娠后期及整个泌乳期。????检查：所有雌性动物自然分娩，观察下一代直至成年检查其新生后存活、生长和发展情况，其中包括行为、生殖功能及其它异常症状。必要时还可对给药的雌性动物长期观察其生殖、受孕、分娩及次子代的情况。 所有动物种属都有其不足之处，例如： 大鼠：对性激素敏感；不适合用于多巴胺受体激动剂的研究，因其早期妊娠的发生和维持所依赖的激素主要是催乳素；妊娠后期对非甾体抗炎药高度敏感。 小鼠：代谢率高，易惊、群体畸形现象（所有种属动物均会出现）特别明显，胎仔小。 家兔：常缺乏药代动力学和毒理资料，对一些抗生素和消化道功能紊乱敏感，临床表现的解释较困难。 豚鼠：常缺乏药代动力学和毒理资料，对一些抗生素和消化道功能紊乱敏感，胎仔发育期长，历史背景资料不足。 家猪和/或小型猪：群体畸形的背景情况多变,所需的受试物量大，需要较大饲养空间，历史背景资料不足。 白鼬：如果不采用特殊的管理系统，只能季节性繁殖（其成功与否主要取决于人和动物的相互影响），历史背景资料不足。 仓鼠：静脉给药虽非不可能，但相当困难，会将受试物存于颊部小囊中而影响实际给药量，攻击性非常强，对肠道功能紊乱敏感，对许多受试物有过度敏感的致畸反应，胎仔小。 犬：季节性繁殖，多近亲繁殖，历史背景资料不足。 非人灵长类动物：与其他种属动物一样，其药代动力学情况与人不同，历史背景资料不足，常常因为其只数太少而难以进行危险性评估。更适合用于进行明确生殖毒性物质（该毒性已比较肯定）特性的试验研究，而不是评估其危险性。 目前要求生育力与早期胚胎发育毒性试验和胚胎-胎仔发育毒性试验在临床试验开始前完成。 在某些特殊情况下，如用于艾滋病、晚期恶性肿瘤等治疗的药物以及用于生殖控制、孕妇等特殊人群的药物，可灵活考虑生殖毒性的要求，如研究内容和具体设计、动物种属和阶段性等 内容： 遗传毒性 致癌作用 生殖和发育毒性 药物依赖性 药物特殊毒性研究 药物依赖性 内容： 遗传毒性 致癌作用 生殖和发育毒性 药物依赖性 药物特殊毒性研究 致癌试验 致癌试验的目的 是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人 造成的危害。 由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。 任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示 是否需要进行致癌试验。 动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议，作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时，可能需要做进一步的研究，探讨其作用机制，以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。 历史背景  在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。 在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。 在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。 自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。  2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICHS1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。 为指导药物研究开发，国家食品药品监管局日前印发了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》。《指导原则》阐述了何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。 致癌试验的指导性文件 ??? ??? 《指导原则》适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药，其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。 提出预期临床用药期至少连续6个月的药物 某些药物存在潜在致癌的担忧因素 当抗肿瘤药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应证长期使用时