第八章 作用于组胺受体的药物(抗过敏药物)与抗溃疡药.ppt

西替利嗪（Cetirizine）为高度选择性H1受体拮抗剂，结构属于哌嗪类。有很长的作用时间，未见心脏毒副作用的报道。偶有困倦感觉的发生。这是对映异构体存在导致微弱的中枢镇静作用。 P209 阿司咪唑（Astemizole）是在寻找N-(4-哌啶基)-1H-2-氨基苯并咪唑类的安定类药物中所发现的。Astemizole是一个作用时间长、作用强的抗过敏药物。无抗胆碱和无局部麻醉作用。从体外到体内的实验表明：Astemizole的中枢作用很低，这和它对血脑屏障的低渗透率相关。为长效无嗜睡副作用的抗组胺药物 P210 三环类结构也可衍生出无嗜睡作用的抗过敏药物。氯雷他定（Loratadine）是有代表性的药物，它是在阿扎他定（Azatadine）引入氯原子、碳酰基团后的疏水衍生物。对H1受体拮抗性与Terfenadine相当。有较长的作用时间和很小或几乎没有的中枢效应。药理研究显示Loratadine对外周H1受体有很高的亲和作用，而对中枢受体的作用却很低。 药用活性代谢物 大多数无嗜睡H1受体拮抗剂进入体内均可产生活性代谢物 特非那定 （Terfenadine） 非索那定 （Fexofenadine）。 P209 P210 第二节 抗溃疡药 P211 （Antiulcer Drugs） 消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是胃液分泌过多，相对超过了胃自身保护能力，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。在1964年H2受体拮抗剂出现以前，对消化性溃疡很少有满意的药物治疗方法。所用药物大多是具有中和胃酸的无机物和一些凝胶剂。H2受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡，成为治疗学和药物学的新起点。这些药物的产生，与对胃酸和胃蛋白酶产生、分泌过程的认识，以及拮抗H2受体所起作用有关。 胃酸分泌的生理过程和抗溃疡药物的作用靶点 胃壁细胞分泌胃酸的过程可以简而述之如下：组胺、乙酰胆碱（Ach）、胃泌素G 、前列腺素PGE2为刺激胃壁细胞底—边膜上相应的受体：组胺H2受体、乙酰胆碱受体、胃泌素受体、前列腺素受体，同时乙酰胆碱、胃泌素G 亦刺激含有组胺分子的细胞、再分泌释放组胺分子进一步刺激胃壁细胞经第二信使cAMP 和Ca2+的作用，激活蛋白激酶，使细胞内的管状泡与顶端膜内陷成的分泌性微管融合，原处于管状泡处的胃质子泵H+/K+- ATP 酶移至分泌性微管，已启动的质子泵将H+从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进人胞浆K+交换，Cl-则经顶端膜运转至胃腔形成胃酸HCl。 抑制胃酸过量的分泌，可以从三个方面进行。①H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体桔抗剂（如阿托品）和胃泌素受体拮抗剂（如丙谷胺）分别与H2受体、乙酰胆碱受体和胃泌素受体分别竞争性结合而拮抗其生理作用，导致胃酸分泌减少。H2受体拮抗剂不仅抑制组胺受体，也抑制胃泌素引起的胃酸分泌。②质子泵抑制剂为直接抑制质子泵H+/K+ -ATP酶的作用，故对胃酸的分泌有直接影响。③前列腺素本身具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作用。通常前列腺素的稳定类似物成为抗酸作用的抗溃疡药物。 一、H2受体拮抗剂P212 西咪替丁的药物设计 Robertson和Grossman首先选择了组胺作为寻找有效抗溃疡药物的出发点，在多学科研究基础上，通过合理推导和结构的不断优化完成了Cimetidine的药物设计。第一次创新发现一大类抗溃疡的H2受体拮抗剂。 参考了抗胆碱药物的结构特点，在组胺结构中引人非极性亲脂取代基，合成出4-甲基组胺（4-Methyl-histamine）。结果这是一个高选择性的H2受体激动剂。甲基的位阻作用，限制了组胺侧链的自由旋转．其相互作用小的构象适合与H2受体键合。 在200个 4-甲基组胺类似物中都不具备H2受体拮抗作用。此后工作目标转移到将侧链氨基置换。要求取代置换的基团既具备与受体键合能力，又应有拮抗效应。胍基是一个碱性基因，在pH 7.4时质子化，其电性表现与氨基类似。药理结果表明N－脒基组胺（N-Guanyl-histamine）既有激动作用，也有拮抗作用。由此推测H2受体中存在两个阴离子性质的受体部位。拮抗作用受体与咪唑作用受体部位相距较远，激动作用受体与咪唑作用受体部位相距较近。 （Ⅰ） 组胺无拮抗作用 有激动作用 （Ⅱ）N-脒基组胺有拮抗作用 有激动作用 从所示的H2受体与拮抗剂、激动剂键合模型，可以假定第（Ⅰ）部分中，组胺分子的侧链季铵正离子由于与咪唑环间隔2个原子，只能和激动剂键合部位健合，与拮抗剂键合部位不能键合，所以组胺只有激动作用，无拮抗作用。而第（Ⅱ）部分中，N-脒基组胺的胍基正离子既能和激动部位键合，也能和拮抗部位键合。所以N-脒基组胺具有激动、拮抗双重作用。