第十一章-激素(上课).ppt

第十一章　激 素;经典的“激素”;主要学习内容;Prostaglandins的生物合成;;抗溃疡药;米索前列醇;结构改造（代谢方式发现新药的途径）;临床应用;由氨基酸通过肽键联接而成 ;; ; 肽类作为药物的缺点： 1.易被内源性肽酶快速降解 2.具有免疫原性，易产生过敏 3.口服生物利用度低 4.缺乏选择性 5.作用时间短 6.不能穿过血脑屏障;类肽(peptidomimetics)：一类能够模拟肽分子与受体或酶相互作用，可激活或阻止某种内源性活性肽的生物学作用的肽的类似物或非肽。;卡托普利的发现; 目前，肿瘤化疗药物开发的研究热点已由细胞毒药物转向靶向治疗药物, 在肿瘤发生发展过程中起关键作用的许多蛋白酶和肽酶陆续被发现, 因此类肽作为潜在的肿瘤化疗药物已倍受关注, 而如何设计具有抗肿瘤活性的小分子类肽酶抑制剂则已成为研究的热点. ;拉帕替尼;兴奋剂;避孕药;肾病综合征;甾体结构特点;甾环构型;甾体激素-生理分类;甾体激素-结构分类;雌酮、雌二醇由卵巢分泌，雌三醇是它们的代谢产物。（最早被发现的雌激素） 雌二醇活性最强，雌酮及雌三醇的活性分别是它的1/3和1/ 10。;结构特点：A环芳香类甾体化合物 在酶的作用下三者互相可转化;作用 ;雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17b-二醇 （Estra-1，3，5（10）triene-3，17?-diol）;结构特点;在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式 成为水溶性化合物从尿中排出 ;Estradiol的结构改造;生产-早年;生产-薯芋皂甙元;雄甾;其他半合成原料;二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂;雌激素结构活性的基本要求;雌激素结构活性;己烯雌酚;结构特点; 活性比雌二醇强。口服有效，药理除与雌二醇相同外，有时作为事后应急避孕药。;三苯乙烯类 以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物 ;氯米酚： 卵巢，用于治疗不孕症； 他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖 型乳腺癌； 雷洛昔芬：骨骼，用于治疗骨质疏松。;选择性雌激素受体调节剂（SERMs）;三、雄激素和蛋白同化激素;1. 睾 酮;丙酸睾酮;生物转化;17?-甲基衍生物------甲睾酮;抗雄激素 (Androgen Antagonists) ;雄性激素受体拮抗剂：;2. 蛋白同化激素;;天然??源的孕激素 黄体酮及17a-羟基黄体酮 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药 也用在雌激素替补治疗中，减少副作用 ;;天然的孕激素—黄体酮（Progesterone）;结构改造：口服孕激素; 结构修饰在C6及C17位上进行 用烷基、卤素、双键等进行取代 ;衍生物-强效口服孕激素;醋酸甲羟孕酮;孕激素的构效关系;（二）、睾酮类孕激素 发现-炔孕酮;炔诺酮（Norethisterone）的发现;左炔诺孕酮;左炔诺孕酮;结构特点;理化性质;左炔诺孕酮临床用途和作用特点;19-nor类衍生物;甾体避孕药分类-剂型及方式;甾体避孕药分类-药理作用;六、孕激素拮抗剂;米非司酮;结构特点;临床应用;主要天然肾上腺皮质激素;天然肾上腺皮质激素的结构特点;氢化可的松　（皮质醇）;1、结构特征;1）.　C-21位的修饰;C-21酯前体药物;2）.　C-1位的修饰;结果和解释;3.　C-9位的修饰;4.　C-16位的修饰;可的松的代谢途径;C-16位的修饰;5.　C-6位的修饰;小结：糖皮质激素结构修饰;醋酸地塞米松　;结果;临床作用：;皮质激素类药物结构与活性的关系;光学异构体;地塞米松的构效关系;糖皮质激素药物的结构改造历程